1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法。
背景技术：
2.甲维盐的全称是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是从发酵产品阿维菌素b1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治。目前制备甲维盐的方法主要是以阿维菌素为原料，将其4
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位上的羟基改造成甲胺基。主要合成步骤经过羟基保护、氧化、氨化、氢化还原、脱保护反应和成盐反应等得到甲维盐粗品，工艺过程较为复杂，由于步骤繁多，涉及的消耗及三废也比较多，导致甲维盐的生产成本较高，经济效益低下。因此，有必要对该路线进行优化来降低成分、三废以及提升甲维盐的工业化价值。
技术实现要素：
3.有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法。本发明的技术方案为：
4.一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，是以阿维菌素b1a 为起始原料，依次经过氧化、氨化、还原和成盐四步反应过程获得甲维盐。
5.进一步地，所述制备方法具体包括以下步骤：
6.(a)将阿维菌素b1a在溶剂一中溶解，与过氧化二叔丁基在催化剂的作用下进行氧化反应，然后进行后处理得到中间体i；
7.(b)将中间体i和七甲基二硅氮烷溶于溶剂二中，在碱性催化剂作用下发生氨化反应，然后进行后处理得到中间体ii；
8.(c)将中间体ii在催化剂的作用下进行还原反应，然后进行后处理得到4
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甲胺基阿维菌素溶液；
9.(d)将4
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甲胺基阿维菌素溶液与苯甲酸经成盐反应得到甲维盐粗品，然后纯化得到甲维盐纯品。
10.本发明对于阿维菌素b1a的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。
11.本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中溶剂一为二甲基甲酰胺或甲苯。
12.本发明优选地，所述步骤(a)中氧化反应的控制参数为：催化剂为碳酸银和体积浓度为5％的稀盐酸，碳酸银的加入量为阿维菌素 b1a质量的2～4％，反应温度为5℃以下，反应时间为20～30min。
13.本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中后处理过程包括：在氧化反应体系中依次加入质量浓度为10～15％的碳酸氢钠溶液和30～35％的亚硫酸钠溶液混合均匀；过滤后将滤液浓缩至干，并干燥得到中间体i。
14.本发明优选地，所述步骤(b)中溶剂二为甲苯。
15.本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中氨化反应的控制参数为：碱性催化剂为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，加入量为阿维菌素b1a质量的0.5～0.8％，反应温度为25～35℃，反应时间为 30min～1h。
16.在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中后处理过程包括：氨化反应结束后过滤，将滤液浓缩至干，得到中间体ii。
17.在本发明的一些实施例中，所述步骤(c)中还原反应的控制参数为：催化剂为硼氢化钠，加入量为阿维菌素b1a质量的5％，溶剂为甲苯，反应温度为40～45℃，反应时间为15～30min。
18.在本发明的一些实施例中，所述步骤(c)中后处理过程包括：用体积浓度为10％的醋酸溶液终止反应，加入质量浓度为10％的碳酸钠溶液调ph7～8，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，浓缩至体积剩余1/3～1/4。
19.在本发明的一些实施例中，所述步骤(d)中纯化过程包括：将甲维盐粗品用极性溶剂溶解，然后依次精滤、膜过滤；滤液中加入纯化水，浓缩至固体析出，降温结晶后过滤并干燥。
20.本发明优选地，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。
21.本发明优选地，所述膜过滤采用孔径低于0.02μm的陶瓷膜。
22.本发明对所述过滤的方式如无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，比如抽滤、压滤等。
23.本发明采用的技术方案合成操作便捷，较比传统路线简化了工艺步骤，降低了生产成本，并且获得了纯度达到95％以上的甲维盐纯品。
具体实施方式
24.在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
25.下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
26.实施例1
27.本实施例提供一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
28.(a)将阿维菌素b1a 87.3g(0.1mol)在600ml二甲基甲酰胺中溶解，与过氧化二叔丁基在催化剂的作用下进行氧化反应，具体控制参数为：催化剂为碳酸银和体积浓度为5％的稀盐酸，碳酸银的加入量为2.6g，体积浓度为5％的稀盐酸加入量为50ml，反应温度为
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2～2℃，反应时间为30min。然后在氧化反应体系中依次加入质量浓度为15％的碳酸氢钠溶液30ml和30％的亚硫酸钠溶液2ml混合均匀；过滤后将滤液浓缩至干，并干燥得到中间体i。
29.(b)将中间体i和七甲基二硅氮烷21g(0.12mol)溶于甲苯中，在叔丁醇钠0.6g作用下发生氨化反应，具体控制参数为：反应温度为28～30℃，反应时间为40min。然后过滤，将
滤液浓缩至干，得到中间体ii。
30.(c)将中间体ii在硼氢化钠的作用下进行还原反应，具体控制参数为：硼氢化钠加入量为4.36g，溶剂为甲苯，反应温度为40～42℃，反应时间为20min，然后用体积浓度为10％的醋酸溶液终止反应，加入质量浓度为10％的碳酸钠溶液调ph7.8，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，浓缩至体积剩余1/3，得到4
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甲胺基阿维菌素溶液，。
31.(d)将4
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甲胺基阿维菌素溶液中加入苯甲酸14.6g，搅拌2h 得到甲维盐粗品，之后浓缩至干，然后纯化得到甲维盐纯品，纯化过程包括：将甲维盐粗品用甲醇50ml溶解，然后依次精滤、膜过滤(孔径低于0.02μm的陶瓷膜)；滤液中加入纯化水600ml，浓缩至固体析出，降温至5℃结晶1h，过滤并干燥，得到甲维盐74.7g，收率74.1％， hplc纯度为96.1％。
32.实施例2
33.本实施例提供一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
34.(a)将阿维菌素b1a 87.3g(0.1mol)在500ml甲苯中溶解，与过氧化二叔丁基在催化剂的作用下进行氧化反应，具体控制参数为：催化剂为碳酸银和体积浓度为5％的稀盐酸，碳酸银的加入量为2.6g，体积浓度为5％的稀盐酸加入量为50ml，反应温度为
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2～2℃，反应时间为30min。然后在氧化反应体系中依次加入质量浓度为15％的碳酸氢钠溶液30ml和30％的亚硫酸钠溶液2ml混合均匀；过滤后将滤液浓缩至干，并干燥得到中间体i。
35.(b)将中间体i和七甲基二硅氮烷21g(0.12mol)溶于甲苯中，在甲醇钠0.5g作用下发生氨化反应，具体控制参数为：反应温度为 28～30℃，反应时间为40min。然后过滤，将滤液浓缩至干，得到中间体ii。
36.(c)将中间体ii在硼氢化钠的作用下进行还原反应，具体控制参数为：硼氢化钠加入量为4.36g，溶剂为甲苯，反应温度为40～42℃，反应时间为20min，然后用体积浓度为10％的醋酸溶液终止反应，加入质量浓度为10％的碳酸钠溶液调ph7.5，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，浓缩至体积剩余1/3，得到4
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甲胺基阿维菌素溶液。
37.(d)将4
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甲胺基阿维菌素溶液中加入苯甲酸14.6g，搅拌2h 得到甲维盐粗品，之后浓缩至干，然后纯化得到甲维盐纯品，纯化过程包括：将甲维盐粗品用乙醇50ml溶解，然后依次精滤、膜过滤(孔径低于0.02μm的陶瓷膜)；滤液中加入纯化水600ml，浓缩至固体析出，降温至5℃结晶1h，过滤并干燥，得到甲维盐73.5g，收率72.9％， hplc纯度为96.5％。
38.实施例3
39.本实施例提供一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
40.(a)将阿维菌素b1a 87.3g(0.1mol)在500ml甲苯中溶解，与过氧化二叔丁基在催化剂的作用下进行氧化反应，具体控制参数为：催化剂为碳酸银和体积浓度为5％的稀盐酸，碳酸银的加入量为2.6g，体积浓度为5％的稀盐酸加入量为50ml，反应温度为
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2～2℃，反应时间为30min。然后在氧化反应体系中依次加入质量浓度为15％的碳酸氢钠溶液30ml和30％的亚硫酸钠溶液2ml混合均匀；过滤后将滤液浓缩至干，并干燥得到中间体i。
41.(b)将中间体i和七甲基二硅氮烷21g(0.12mol)溶于甲苯中，在乙醇钠0.5g作用下发生氨化反应，具体控制参数为：反应温度为 28～30℃，反应时间为40min。然后过滤，将滤液浓缩至干，得到中间体ii。
42.(c)将中间体ii在硼氢化钠的作用下进行还原反应，具体控制参数为：硼氢化钠加入量为4.36g，溶剂为甲苯，反应温度为40～42℃，反应时间为20min，然后用体积浓度为
10％的醋酸溶液终止反应，加入质量浓度为10％的碳酸钠溶液调ph7.5，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，浓缩至体积剩余1/3，得到4
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甲胺基阿维菌素溶液。
43.(d)将4
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甲胺基阿维菌素溶液中加入苯甲酸15g，搅拌2h得到甲维盐粗品，之后浓缩至干，然后纯化得到甲维盐纯品，纯化过程包括：将甲维盐粗品用丙酮50ml溶解，然后依次精滤、膜过滤(孔径低于0.02μm的陶瓷膜)；滤液中加入纯化水600ml，浓缩至固体析出，降温至5℃结晶1h，过滤并干燥，得到甲维盐73.5g，收率72.9％，hplc纯度为96.5％。
44.综上，本发明采用的技术方案合成操作便捷，较比传统路线简化了工艺步骤，降低了生产成本，并且获得了纯度达到95％以上的甲维盐纯品。
45.上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。