本发明涉及一种洛铂(lobaplatin)的提纯方法，尤其是一种用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法。
背景技术：
洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂，化学名称为顺式-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)-乳酸合铂(ⅱ)，它是由德国astamedica公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学结构式如下式(a)所示，三水合物结构式如下式(b)所示。由于式(a)状态下的洛铂容易潮解，难以保存，且较难制成制剂，现有的合成方法，均将其制成式(b)。
目前，合成洛铂三水合物的工艺路线仍较为复杂，以氯铂酸为起始物料，包含还原、取代、重结晶等多步化学反应：
从制备洛铂三水合物的路线来看，合成路线长，所使用的化学原料较多，极易在产品中引入杂质，从而影响产品质量，满足不了用于抗肿瘤药物的洛铂的安全性要求。
此外，采用上述工艺制备的洛铂粗品含量一般在60～80％之间，达不到应用于抗肿瘤药物对高纯洛铂的要求。
因此，如何有效的将洛铂粗品精制提纯得到产品安全性高的洛铂三水合物，是目前亟待重点研究和突破的内容。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题在于满足用于抗肿瘤药物的高纯洛铂的纯度及安全性要求，提供一种能够降低洛铂杂质含量、提高其纯度并制得产品安全性高的洛铂三水合物的方法。通过本发明方法制备的洛铂三水合物，耗时极短，操作简单，纯度高，安全性好，产品性质稳定，适合工业化生产。
实现本发明目的采取的工艺技术方案如下：
第一种方法：将洛铂粗品溶于高温水溶液中，过滤，滤液于低温环境中析晶，再过滤、洗涤、干燥，即得洛铂三水合物。
优选的：粗品溶解温度为80～100℃；粗品与水的质量比为1:2～8；溶解时间为0～5min；析晶温度为0～10℃；析晶时间为0.5～4.0h。
优选的：干燥环境为鼓风干燥或真空干燥，更优选为鼓风干燥；干燥温度为35～55℃；干燥时间为1～4h。
第二种方法：①将洛铂粗品溶于高温水溶液中，过滤，得到滤液；②向①中收集的滤液中加入乙醚，低温环境中搅拌析晶，再过滤、洗涤、干燥，即得洛铂三水合物。
优选的，所述①中：粗品溶解温度为80～100℃；粗品与水的质量比为1:2～10；溶解时间为0～5min。
优选的，所述②中：滤液与乙醚的体积比为1:0.5～5。
优选的，所述②中：析晶温度为-20～0℃，更优选为-10～0℃；析晶时间为0.5～4.0h；干燥环境为鼓风干燥或真空干燥，更优选为鼓风干燥；干燥温度为35～55℃；干燥时间为1～4h。
本发明的第一种以水为提纯溶剂的提纯方法的工作原理为：
洛铂粗品于80～100℃水溶液中溶解，经过滤，滤除合成路线中可能带入的不溶于水的pt(nh2)2(c6h10)i2和agi；低温析晶和冰水洗涤过程中能有效除去粗品可能带入的易溶于水的kcl、ki、k2ptcl4、k2pti4、agno3、c3h6o3、[pt(nh2)2(c6h10)(h2o)2](no3)2，最终得到洛铂含量≥98％的洛铂三水合物。
本发明的第二种以低添加量乙醚为提纯溶剂的提纯方法的工作原理与第一种方法相似，区别在于，乙醚的加入可以有效提高混合液的冰点，使溶液中的洛铂在更低温环境下能较多析出。
采用本发明提纯方法对含量为70～95％的洛铂粗品进行1次提纯，经高效液相色谱分析，样品中洛铂含量≥98％。对含量＜70％的洛铂粗品按照本发明方法进行2～3次提纯，也能得到洛铂含量≥98％的洛铂三水合物成品，且经提纯后的洛铂成品可直接用于相应药物的生产。本发明方法从粗品纯化到获得产品，平均用时2～8h，耗时极短；所用提纯溶剂在一种方法中仅为水，另一种方法中乙醚为3类低潜在毒性溶剂[参照《杂质：残留溶剂的指导原则q3c(r6)》]，样品经水充分洗涤和经35～55℃干燥后，能完全除去产品中的乙醚(乙醚沸点为34.5℃)，所得产品安全性高；提纯阶段均属常规操作，易制取；所得产品含量高性质稳定；所涉及的化学药品价格低廉，使用设备功率较低、时间短，生产成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
有关下列实施例中涉及的产品检测的说明：
1.含量测定：采用ultimate3000高效液相色谱仪测定产品含量。色谱条件具体为：
(1)色谱柱：gracesmartrpc18柱(250mm×4.6mm，5μm)；
(2)流动相：水-甲醇(体积比58:42)；
(3)流速：0.8ml·min-1；
(4)检测波长：230nm；
(5)柱温：25℃；
(6)进样量：20μl；
2.含水量测定：采用梅特勒-托利多v10s容量法卡尔费休水分仪测定产品含水量。
实施例1：洛铂的提纯方法，具体操作如下：
(1)在避光环境下，将含洛铂70.65％的粗品50g溶于300ml80℃水中，搅拌5min后过滤，滤液置于0℃环境中，快速搅拌3h，过滤，冰水搅洗滤饼1次，滤干，35℃鼓风干燥4h。
(2)产品检测
本实施例中，测得产品含量为98.72％，含水量为12.07％(洛铂三水合物理论含水量为11.98％)，收率为53.37％。
实施例2：洛铂的提纯方法，具体操作如下：
(1)在避光环境下，将含洛铂82.76％的粗品50g溶于150ml95℃水中，搅拌2min后过滤，滤液置于9℃环境中，快速搅拌2h，过滤，冰水搅洗滤饼1次，滤干，45℃鼓风干燥2h。
(2)产品检测
本实施例中，测得产品含量为99.03％，含水量为12.02％(洛铂三水合物理论含水量为11.98％)，收率为52.98％。
实施例3：洛铂的提纯方法，具体操作如下：
(1)在避光环境下，将含洛铂82.01％的粗品50g溶于300ml90℃水中，搅拌3min后过滤。向收集的滤液中加入乙醚1500ml，置于-10℃环境中，快速搅拌2h，过滤，冰水搅洗滤饼2次，滤干，55℃鼓风干燥1h。
(2)产品检测
本实施例中，测得产品含量为99.93％，含水量为11.92％(洛铂三水合物理论含水量为11.98％)，收率为83.18％。
实施例4：洛铂的提纯方法，具体操作如下：
(1)在避光环境下，将含洛铂87.95％的粗品50g溶于200ml83℃水中，搅拌4min后过滤。向收集的滤液中加入乙醚150ml，置于-1℃环境中，快速搅拌3h，过滤，冰水搅洗滤饼2次，滤干，45℃鼓风干燥2h。
(2)产品检测
本实施例中，测得产品含量为99.87％，含水量为11.94％(洛铂三水合物理论含水量为11.98％)，收率为61.98％。
实施例5：洛铂的提纯方法，具体操作如下：
(1)在避光环境下，将含洛铂91.73％的粗品50g溶于150ml95℃水中，搅拌1.5min后过滤。向收集的滤液中加入乙醚400ml，置于-5℃环境中，快速搅拌4h，过滤，冰水搅洗滤饼2次，滤干，35℃鼓风干燥3h。
(2)产品检测
本实施例中，测得产品含量为98.91％，含水量为12.00％(洛铂三水合物理论含水量为11.98％)，收率为74.66％。
由以上结果可以看出，采用本发明的提纯洛铂粗品制得用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法，其制备时间短，获得的产品纯度高，收率高；对于洛铂含量低的粗品，本发明可以利用二种方法之一或者组合进行多次提纯，直到得到满足要求的高纯洛铂三水合物。另外，从实施例分析看，本发明的两种提纯洛铂粗品的方法均较为简单，易操作，收益高，均适合大批量提纯洛铂粗品。