一种单碘胺碘酮及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种单碘胺碘酮及其制备方法和应用。


背景技术：

2.胺碘酮能使心房和心室的肌纤维动作电位时程(apd)延长，此由阻滞延迟性整流外向钾流(ik)所致，ik可表现为快延迟整流(ikr)和慢延迟整流(iks)的特性。胺碘酮对ikr和iks都有阻滞作用。正常心肌细胞3相复极电流由ik力iks混合组成，但在chemicalbook心动过缓时ikr的复极电流成分加大，心动过速时iks地复极电流成分加大，因此，胺碘酮优于纯iii药物(选择性ikr阻断剂)，它表现了使用依赖，即在心率加快时，它的抗心律失常作用加大，心率减慢时对qt间期影响减少，由此表现它的抗心律失常作用大，尖端扭转性室速(tdp)发生率小。盐酸胺碘酮为胺碘酮的盐酸盐，是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第三类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用。
[0003][0004]
盐酸胺碘酮的质量标准在多国药典中均有记载，其中，欧洲药典将单碘胺碘酮作为盐酸胺碘酮杂质c收录。
[0005]
现有技术中，已公开了多种盐酸胺碘酮的质量控制检测方法来检测盐酸胺碘酮的各种杂质，但对于盐酸胺碘酮的欧洲药典杂质c，即单碘胺碘酮的合成制备方法，目前尚未有文献报道。单碘胺碘酮作为盐酸胺碘酮的质量控制的重要杂质之一，对盐酸胺碘酮的质量控制相关研究具有重要意义。因此，特提出本发明方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种单碘胺碘酮及其制备方法和应用，从而解决上述单碘胺碘酮合成的技术问题，以填补单碘胺碘酮的合成方法技术空白，为盐酸胺碘酮的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品，促进盐酸胺碘酮用药安全。
[0007]
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0008]
第一方面，本发明提供了一种单碘胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：
[0009]
(1)将式i结构化合物用碱液溶解，用萃取溶剂进行萃取，干燥得到式ii结构化合物；
[0010]
(2)将步骤(1)所得的式ii结构化合物在惰性气体环境下与反应试剂在反应介质中进行反应；
[0011]
(3)反应结束后，向反应液中加入淬灭试剂进行淬灭，随后用萃取溶剂进行萃取，
干燥即得到式iii结构化合物粗品；
[0012]
(4)采用柱层析方式对式iii结构化合物粗品进行分离纯化，得到式iii结构化合物纯品，即为单碘胺碘酮；
[0013]
其中，式i结构化合物、式ii结构化合物、式iii结构化合物如下：
[0014][0015]
进一步的，在步骤(1)中，所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
[0016]
优选的，在步骤(1)中，所述碱液是浓度为1m的氢氧化钠溶液，式i结构化合物与碱液的固液比例为1mmol：30ml。
[0017]
进一步的，在步骤(1)和步骤(3)中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的任意一种。
[0018]
优选的，步骤(1)中的萃取溶剂为二氯甲烷，步骤(3)中的萃取溶剂为乙酸乙酯。
[0019]
进一步的，在步骤(1)中，萃取的次数为两次。
[0020]
进一步的，在步骤(2)中，所述惰性气体为氮气或氩气。
[0021]
优选的，在步骤(2)中，惰性气体为氮气。
[0022]
进一步的，在步骤(2)中，所述反应试剂为异丙基氯化镁氯化锂络合物。
[0023]
优选的，在步骤(2)中，异丙基氯化镁氯化锂络合物为1.3m的四氢呋喃溶液。
[0024]
进一步的，在步骤(2)中，式ii结构化合物与反应试剂的摩尔比为0.8～1.2:0.9～1.8。
[0025]
优选的，在步骤(2)中，式ii结构化合物和反应试剂的摩尔比为1:1。
[0026]
进一步的，在步骤(2)中，所述反应介质为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的任意一种。
[0027]
优选的，在步骤(2)中，反应介质为四氢呋喃。
[0028]
进一步的，在步骤(2)中，反应的温度为
‑
60℃～0℃。
[0029]
优选的，在步骤(2)中，反应的温度为
‑
40℃～
‑
20℃。
[0030]
进一步的，在步骤(2)中，反应时间为40min～60min。
[0031]
进一步的，在步骤(3)中，淬灭试剂为氯化铵水溶液，淬灭试剂与反应液的体积比为1：2。
[0032]
进一步的，在步骤(4)中，进行柱层析纯化所使用的流动相为二氯甲烷：甲醇＝10～15:1的流动相体系。
[0033]
第二方面，本发明提供了一种由上述制备方法所制备的单碘胺碘酮。
[0034]
第三方面，本发明还提供了一种由上述制备方法所制备的单碘胺碘酮用于盐酸胺碘酮杂质对照品中的应用。
[0035]
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
[0036]
本发明所提供的单碘胺碘酮的制备方法以式i结构化合物为原料，在惰性气体保
护下，通过与异丙基氯化镁氯化锂络合物作用，只需进行一步反应，经纯化后即可快速得到结构正确的高纯度单碘胺碘酮。该制备方法成本低廉、产率高、操作简便。
[0037]
此外，本发明所制得的单碘胺碘酮作为盐酸胺碘酮的重要杂质，为盐酸胺碘酮的质量控制提供了合格、廉价的杂质对照品，同时解决了单碘胺碘酮合成的技术问题。
附图说明
[0038]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0039]
图1为本发明实施例1合成的产物质谱图；
[0040]
图2为本发明实施例1合成的产物高效液相图谱第一页；
[0041]
图3为本发明实施例1合成的产物高效液相图谱第二页；
[0042]
图4为本发明实施例1合成的产物一维核磁氢谱；
[0043]
图5为本发明实施例1合成的产物二维核磁氢谱。
具体实施方式
[0044]
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0045]
本发明提供了一种单碘胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：
[0046]
(1)将式i结构化合物用碱液溶解，用萃取溶剂进行萃取，干燥得到式ii结构化合物；
[0047]
(2)将步骤(1)所得的式ii结构化合物在惰性气体环境下与反应试剂在反应介质中进行反应；
[0048]
(3)反应结束后，向反应液中加入淬灭试剂进行淬灭，随后用萃取溶剂进行萃取，干燥即得到式iii结构化合物粗品；
[0049]
(4)采用柱层析方式对式iii结构化合物粗品进行分离纯化，得到式iii结构化合物纯品，即为单碘胺碘酮；
[0050]
其中，式i结构化合物、式ii结构化合物、式iii结构化合物如下：
[0051][0052]
上述式i结构化合物，其化学名为2
‑
丁基
‑3‑
[[[4
‑
(2
‑
二乙胺基)乙氧基]
‑
3,5
‑
二碘]苯基]甲酰基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃盐酸盐；式ii结构化合物，其化学名为2
‑
丁基
‑3‑
[[[4
‑
(2
‑
二乙胺基)乙氧基]
‑
3,5
‑
二碘]苯基]甲酰基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃；式iii结构化合物，其
化学名为2
‑
丁基
‑3‑
[[[4
‑
(2
‑
二乙胺基)乙氧基]
‑3‑
碘]苯基]甲酰基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃。
[0053]
需要注意的是，本发明操作过程需要在无水无氧条件下进行。
[0054]
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中溶解过程所使用的碱液是浓度为1m的氢氧化钠溶液，式i结构化合物与碱液的固液比例为1mmol：30ml。
[0055]
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中使用的萃取溶剂为二氯甲烷，步骤(3)中使用的萃取溶剂为乙酸乙酯。
[0056]
在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中萃取的次数为两次。
[0057]
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)中使用的惰性气体为氮气。
[0058]
在一个优选的实施方案中，步骤(2)中所采取的异丙基氯化镁氯化锂络合物为1.3m的四氢呋喃溶液。式ii结构化合物和异丙基氯化镁氯化锂络合物的摩尔比为1:1。
[0059]
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)中的反应介质为四氢呋喃。
[0060]
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)中，反应的温度为
‑
40℃～
‑
20℃。
[0061]
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)中，反应时间为40min～60min。
[0062]
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中反应使用的淬灭试剂为氯化铵水溶液，饱和氯化铵溶液与反应液的体积比为1：2。
[0063]
在一个优选的实施方案中，步骤(4)中进行柱层析纯化所使用的流动相为二氯甲烷：甲醇＝10～15:1的流动相体系。
[0064]
本发明所使用的原料：式i结构化合物为盐酸胺碘酮，为商业途径可获得原料；式ii结构化合物，由发明人自主合成，式ii结构化合物的合成路线如下所示：
[0065][0066]
具体的操作为：将2.00mmol(1.36g)式i结构化合物用60ml 1mnaoh水溶液溶解，随后使用60ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到白色固体1.16g，即为式ii结构化合物，收率90％。
[0067]
为了有助于更清楚理解本发明内容，现结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细描述。
[0068]
如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25℃条件下进行。
[0069]
实施例1
[0070]
称取盐酸胺碘酮0.68g(1.00mmol)，用30ml 1mnaoh水溶液溶解，搅拌10分钟，加入30ml二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，得到0.58g白色固体(即式ii结构化合物)。该固体于氮气保护下，用10ml四氢呋喃溶解，搅拌降温至
‑
40℃。量取0.8ml异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3m)，于
‑
40℃下缓慢滴加。滴毕升温
至0℃，反应40分钟，高效液相监测无原料剩余。加入50ml氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用50ml乙酸乙酯萃取，有机相用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到无色油状液体0.4g，即为单碘胺碘酮粗品。该粗品使用二氯甲烷：甲醇＝10：1的流动相体系进行柱层析纯化，得到单碘胺碘酮纯品0.1g，纯度为98.32％，收率为21.50％。
[0071]
实施例2
[0072]
称取盐酸胺碘酮3.4g(5.00mmol)，用150ml 1mnaoh水溶液溶解，搅拌10分钟，加入150ml二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，得到3.0g白色固体(即式ii结构化合物)。该固体于氮气保护下，用50ml四氢呋喃溶解，搅拌降温至
‑
35℃。量取4.0ml异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3m)，于
‑
35℃下缓慢滴加。滴毕升温至0℃，反应40分钟，高效液相监测无原料剩余。加入250ml氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用250ml乙酸乙酯萃取，有机相用250ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到无色油状液体2.0g，即为单碘胺碘酮粗品。该粗品使用二氯甲烷：甲醇＝15：1的流动相体系进行柱层析纯化，得到单碘胺碘酮纯品0.65g，纯度为98.57％，收率为24.98％。
[0073]
实施例3
[0074]
称取盐酸胺碘酮3.0g(4.40mmol)，用140ml 1mnaoh水溶液溶解，搅拌10分钟，加入140ml二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，得到2.61g白色固体(即式ii结构化合物)。该固体于氮气保护下，用45ml四氢呋喃溶解，搅拌降温至
‑
40℃。量取3.5ml异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3m)，于
‑
40℃下缓慢滴加。滴毕升温至0℃，反应40分钟，高效液相监测无原料剩余。加入200ml氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到无色油状液体1.8g，即为单碘胺碘酮粗品。该粗品使用二氯甲烷：甲醇＝15：1的流动相体系进行柱层析纯化，得到单碘胺碘酮纯品0.59g，纯度为98.81％，收率为26.20％。
[0075]
实施例4
[0076]
称取盐酸胺碘酮7.00g(10.3mmol)，用300ml 1m naoh水溶液溶解，搅拌10分钟，加入300ml二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，得到6.10g白色固体(即式ii结构化合物)。该固体于氮气保护下，用100ml四氢呋喃溶解，搅拌降温至
‑
30℃。量取8.0ml异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3m)，于
‑
30℃下缓慢滴加。滴毕升温至0℃，反应40分钟，高效液相监测无原料剩余。加入500ml氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用500ml乙酸乙酯萃取，有机相用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到无色油状液体4.3g，即为单碘胺碘酮粗品。该粗品使用二氯甲烷：甲醇＝10：1的流动相体系进行柱层析纯化，得到单碘胺碘酮纯品1.28g，纯度为98.00％，收率为23.91％。
[0077]
实施例5
[0078]
称取盐酸胺碘酮10g(14.62mmol)，用450ml 1m naoh水溶液溶解，搅拌10分钟，加入450ml二氯甲烷萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，得到8.35g白色固体(即式ii结构化合物)。该固体于氮气保护下，用150ml四氢呋喃溶解，搅拌降温至
‑
30℃。量取11.5ml异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.3m)，于
‑
35℃下缓慢滴加。滴毕升温至0℃，反应40分钟，高效液相监测无原料剩余。加入700ml氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用700ml乙酸乙酯萃取，有机相用700ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到无色油状液体4.9g，即为单碘胺碘酮粗品。该粗品使用二氯甲烷：甲醇＝10：1的
流动相体系进行柱层析纯化，得到单碘胺碘酮纯品2.05g，纯度为99.01％，收率为26.93％。
[0079]
图1的产物质谱图显示了实施例1所得产品分子量为单碘胺碘酮。
[0080]
图2和图3通过高效液相图谱显示了实施例1所得产品纯度达到98.32％。
[0081]
图4通过一维核磁氢谱确证了实施例1所得产品结构为单碘胺碘酮。
[0082]
图5通过二维氢
‑
氢相关cosy图谱进一步确证了实施例1所得产品结构为单碘胺碘酮。
[0083]
以上实施例表明，本发明提供的单碘胺碘酮的制备方法，以盐酸胺碘酮为原料，通过碱化游离，在异丙基氯化镁氯化锂络合物的作用下，以“一锅法”联投的方式，高效合成了结构正确的目标产品。本发明制备方法操作简单、成本低廉，具有很高的商业价值。
[0084]
通过本发明制备方法所得到的的单碘胺碘酮，可用于盐酸胺碘酮杂质对照品中的应用。这为盐酸胺碘酮的质量控制提供了合格、廉价的杂质对照品，同时解决了单碘胺碘酮合成的技术问题，也对盐酸胺碘酮用药安全有重要意义。
[0085]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明。本领域的技术人员应当理解，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、简化、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。