一种醋酸泼尼松的脱色精制方法与流程

1.本发明属于甾体药物的制备工艺领域，特别涉及一种醋酸泼尼松的脱色精制方法。


背景技术：

2.醋酸泼尼松，又名强的松，是甾体类激素属糖皮质激素，主要用于各种急性严重细菌感染，严重支气管哮喘、胶原性疾病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等)、各种肾上腺皮质功能不全症等；老年患有带状疱疹者发病早期可加用少量强的松，以缩短病程和防止后遗神经痛的发生。传统的醋酸泼尼松制备工艺是通过可的松醋酸酯生物发酵脱氢得到，具体为：醋酸妊娠双烯醇酮先经8步反应合成可的松醋酸酯，可的松醋酸酯再经生物发酵脱氢得到醋酸泼尼松，总收率在39％左右，收率低，且工艺路线长；而且可的松醋酸酯生物发酵脱氢难以完全转化，其性质与醋酸泼尼松接近，精制时很难除去，影响产物的纯度和质量。目前大多采用溶剂结晶的方式尝试解决以上技术问题，但除杂效果均不佳，并且实现无法脱氢。


技术实现要素：

3.本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，该方法以醋酸泼尼松粗品为原料，与乙酸乙酯和活性炭通过两次溶料脱色和精制处理，获得的醋酸泼尼松精品产率高、品质符合标准。
4.为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：
5.一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，包括如下步骤：
6.第一次精制：以醋酸泼尼松粗品为原料，将醋酸泼尼松粗品加入有机溶剂中，并与脱色剂通过升温回流、压滤、浓缩、降温、离心，获得一次精制物；
7.第二次精制：将一次精制物加入新的有机溶剂中，通过升温回流、压滤、浓缩、降温、离心、晾干后烘干，得醋酸泼尼松精品。
8.进一步地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
9.进一步地，所述脱色剂为活性炭。
10.进一步地，所述第一次精制包括第一次溶料脱色和第二次溶料脱色；
11.所述第一次溶料脱色包括如下步骤：
12.以醋酸泼尼松粗品为原料，将醋酸泼尼松粗品加入有机溶剂中，并与脱色剂通过升温回流、压滤，获得中间物料a；
13.所述第二次溶料脱色包括如下步骤：
14.将中间物料a常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩；
15.将浓缩物料冷水降温；
16.将降温后的浓缩物料进行离心，获得一次精制物。
17.进一步地，所述第一次溶料脱色的具体步骤如下：
18.将1800～2100kg有机溶剂加入精制罐中；
19.打开精制罐罐盖，将120～140kg醋酸泼尼松粗品、1.5kg脱色剂加入精制罐内；
20.上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65～75℃，回流时间0.5～1.0h，准备保温过滤；
21.将精制罐、过滤器以及浓缩罐之间的管道连接好，浓缩罐开回流冷凝器冷却水，然后开真空，并保持浓缩罐
‑
0.05～0.06mpa的真空度；其中，所述过滤器中铺有多层滤布；
22.打开精制罐罐底阀门，用0.02～0.10mpa的压力将乙酸乙酯过滤到浓缩罐内，浓缩罐内物料记为中间物料a。
23.进一步地，所述第二次溶料脱色的具体步骤如下：
24.浓缩罐夹层蒸汽缓慢升温，中间物料a通过常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩，母液量为150～250l；
25.浓缩罐夹层冷水降温，冷却水降温至25℃以下时，待离心；
26.将上述降温完成的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，用有机溶剂冲洗罐壁，洗液也放入离心机甩干10～20min，获得一次精制物。
27.进一步地，所述第二次精制的具体步骤如下：
28.将1000～1200kg乙酸乙酯加入精制罐中；
29.打开精制罐罐盖，将一次精制物加入精制罐内；
30.上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65～75℃，回流时间2.0～2.5h；
31.夹层蒸汽缓慢升温，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩，母液量为100～150l；
32.夹层冷水降温，冷却水降温至25℃以下，待离心；
33.将降温完成的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，堆放均匀，离心甩干，用第二次精制离心母液将浓缩罐清洗干净，洗液也放入离心机甩干；
34.将离心后的物料装于干净的不锈钢盘内，罩上绢布，自然干燥30min以上，再送入干燥箱干燥，温度控制在90～95℃，干燥8～10h，获得醋酸泼尼松精品。
35.进一步地，所述第一次溶料脱色中，过滤器收集物收集到设定数量后，投入提取罐内，然后加入乙酸乙酯，经溶解、回流、过滤、浓缩，所得物料并于第一次精制投料，进行精制。
36.进一步地，所述第一次精制的母液集中抽入浓缩罐，进行第二次浓缩、冷却结晶、第二次离心，回收醋酸泼尼松，并入第一次精制投料，进行精制。
37.进一步地，所述第二次离心的母液进行第三次浓缩、第二次冷却结晶、第三次离心，回收醋酸泼尼松。
38.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
39.1)本发明提供了一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，以醋酸泼尼松粗品为原料，将醋酸泼尼松粗品加入乙酸乙酯中，并与活性炭通过升温回流、压滤、浓缩、降温、离心，获得一次精制物；再将一次精制物加入乙酸乙酯中，通过升温回流、压滤、浓缩、降温、离心、晾干后烘干，得醋酸泼尼松精品，整个制备工艺简单，易控制，采用该方法制备的醋酸泼尼松精
品产率在73.5％以上，产率高且产品质量佳，适用于工业化生产；
40.2)本发明通过对工艺条件的严格控制，如严格控制母液留量，并保证出料时母液必须甩干，控制加热回流温度及时间、成品装盘干燥前，先自然放置干燥挥发30min以上，再置于干燥箱中，并控制温度在90～95℃下烘干等，在保证醋酸泼尼松精品高产率的同时，保证了工艺安全性；
41.3)本发明在醋酸泼尼松的脱色精制过程中，使用到的乙酸乙酯可在各个浓缩步骤中可抽出回收，保证了工艺安全性，并降低了生产成本。
附图说明
42.图1是本发明实施例的一种醋酸泼尼松的脱色精制方法的技术流程图；
43.图2是本发明实施例的第一次精制的技术流程图。
具体实施方式
44.下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
45.如图1和图2所示，本发明提供了一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，以醋酸泼尼松粗品为原料，通过两次精制获得醋酸泼尼松精品，包括如下步骤：
46.第一次精制：以醋酸泼尼松粗品(醋酸泼尼松粗品提取物)为原料，进行第一次精制，包括第一次溶料脱色和第二次溶料脱色；
47.第一次溶料脱色，具体步骤如下：
48.将1800～2100kg有机溶剂经计量后加入精制罐；其中，有机溶剂选用乙酸乙酯；
49.打开精制罐罐盖，将120～140kg醋酸泼尼松粗品提取物、1.5kg脱色剂加入精制罐内；其中，脱色剂选用活性炭；
50.上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65～75℃，回流时间0.5～1.0h，准备保温过滤；
51.过滤器铺好多层滤布(白布+滤纸+白布)，上好螺丝，将精制罐、过滤器以及浓缩罐之间的管道连接好，浓缩罐开回流冷凝器冷却水，并适时开真空，保持浓缩罐
‑
0.05～0.06mpa的真空度；
52.打开精制罐罐底阀门，用0.02～0.10mpa的压力将乙酸乙酯过滤到浓缩罐内，浓缩罐内物料记为中间物料a，待进行第二次溶料脱色；滤渣集中回收。
53.第二次溶料脱色，具体步骤如下：
54.浓缩罐夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，中间物料a通过常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩，母液量大约为150～250l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)；
55.浓缩罐夹层冷水降温，约2h，冷却水降温至25℃以下时待离心；
56.铺好离心机滤布，用铲子将上述冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，用乙酸乙酯冲洗罐壁，洗液也放入离心机甩干10～20min，收集一次精制物；
57.第二次精制，具体步骤如下：
58.将1000～1200kg有机溶剂经计量后加入精制罐；
59.打开精制罐罐盖，将一次精制物加入罐内；
60.上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65～75℃，回流时间2.0～2.5h；
61.夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩；母液量大约为100～150l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)，夹层冷水降温，冷却水降温至25℃以下待离心；
62.铺好离心机滤布，用铲子将冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，堆放均匀，离心甩干，用第二次精制离心母液将浓缩罐清洗干净，洗液也放入离心机甩干；
63.将离心后的物料装于干净的不锈钢盘内，写好批号标签，罩上绢布，自然干燥30min以上，大约0.5～1h，再送入干燥箱干燥，温度控制在90～95℃，干燥8～10h，获得醋酸泼尼松精品，称重入库。
64.后处理，包括：
65.第一次溶料脱色中，过滤器收集物收集到一定数量后，投入提取罐内，加入乙酸乙酯，溶解、回流、过滤、浓缩；方法同常规溶剂提取法，得到的物料可直接并于第一次精制投料；收集滤渣并送至动力车间。
66.所有第一次精制母液集中抽入浓缩罐，进行第二次浓缩、冷却结晶、第二次离心，回收醋酸泼尼松，并入第一次精制投料，进行精制；第二次离心的母液进行第三次浓缩、第二次冷却结晶、第三次离心，回收醋酸泼尼松，烘干后入库；
67.本产品经过二次精制能合格，如不合格，按第二次精制方法精制，直到精制合格为止；
68.对于二次精制产品是否合格，评判标准包括收率及产品质量；
[0069][0070]
醋酸泼尼松精品产品质量标准：
[0071][0072]
实施例1
[0073]
本发明实施例所用的部分原料和设备的规格如表1、表2所示。
[0074]
表1原料及其规格
[0075]
[0076][0077]
表2设备及其规格
[0078]
设备名称设备规格材质过滤器/不锈钢精制罐3000l搪玻璃浓缩罐2000l搪玻璃离心机/不锈钢
[0079]
需要说明的是，以上本发明涉及的部分原料和设备均可通过商业途径获得。
[0080]
本发明的一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，包括如下步骤：
[0081]
1、生产前准备
[0082]
1.1、检查并确保精制罐、浓缩罐、提取罐、离心机等设备完好，能正常运行；所有阀门处于正确状态，如精制罐罐底阀门处于关闭状态；
[0083]
1.2、检查并确保所用设备均已清洁处理，如精制罐内干燥，无杂物，离心机内干净；
[0084]
1.3、检查并确保所用物料如醋酸泼尼松粗品、乙酸乙酯、活性炭等在名称、用量上正确无误；
[0085]
1.4、正确穿戴好劳保用品。
[0086]
2、确定操作要点及安全注意事项
[0087]
2.1、工艺控制要点
[0088]
2.1.1、回流注意控制温度，防止冲料；
[0089]
2.1.2、过滤绝对不能漏渣；
[0090]
2.1.3、严格控制好母液留量，出料时母液必须甩干；
[0091]
2.1.4、成品装盘干燥前，必须自然放置干燥挥发0.5h以上，方可进干燥箱，温度控制在90～95℃，每盘装料不宜过多，防止色黄；
[0092]
2.1.5、最后精制到成品，必须严格注意，不能让异物进入。
[0093]
2.2、安全控制要点
[0094]
2.2.1、浓缩时，注意温度，防止冲料事故；
[0095]
2.2.2、回流浓缩时，注意打开排气，防止罐内带压；
[0096]
2.2.3、乙酸乙脂是一种易燃易爆液体，且极易挥发，使用时要防止着火，防止静电；
[0097]
2.2.4、醋酸泼尼松成品干燥必须有人经常检查。
[0098]
3、第一次精制
[0099]
以醋酸泼尼松粗品(醋酸泼尼松粗品提取物)为原料，进行第一次精制处理，具体
包括第一次溶料脱色和第二次溶料脱色。
[0100]
3.1、第一次溶料脱色
[0101]
3.1.1、将1800kg乙酸乙酯经计量后加入精制罐；
[0102]
3.1.2、打开精制罐罐盖，将120kg醋酸泼尼松粗品提取物、1.5kg活性炭加入精制罐内；
[0103]
3.1.3、上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65℃，回流时间0.5h，准备保温过滤；
[0104]
3.1.4、过滤器铺好多层滤布(白布+滤纸+白布)，上好螺丝，将精制罐、过滤器以及浓缩罐之间的管道连接好，浓缩罐开回流冷凝器冷却水，并适时开真空，保持浓缩罐
‑
0.05mpa的真空度；
[0105]
3.1.5、打开精制罐罐底阀门，用0.02mpa的压力将乙酸乙酯过滤到浓缩罐内，准备进行第二次溶料脱色；滤渣集中回收。
[0106]
3.2、第二次溶料脱色
[0107]
3.2.1、浓缩罐夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩，母液量大约为150l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)；
[0108]
3.2.2、浓缩罐夹层冷水降温，约2h，冷却水降温至25℃以下时待离心；
[0109]
3.2.3、铺好离心机滤布，用铲子将上述冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，用乙酸乙酯冲洗罐壁，洗液也放入离心机甩干10min，收集一次精制物；
[0110]
4、第二次精制
[0111]
4.1、将1000kg乙酸乙酯经计量后加入精制罐；
[0112]
4.2、打开精制罐罐盖，将一次精制物加入罐内；
[0113]
4.3、上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度65℃，回流时间2.0h；
[0114]
4.4、夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩；母液量大约为100l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)，夹层冷水降温，降温约2h，冷却水降温至25℃以下，待离心；
[0115]
4.5、铺好离心机滤布，用铲子将冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，堆放均匀，离心甩干，用本次(第二次精制)离心母液将浓缩罐清洗干净，洗液也放入离心机甩干；
[0116]
4.6、将离心后的物料装于干净的不锈钢盘内，写好批号标签，罩上绢布，自然干燥30min左右，再送入干燥箱干燥，温度控制在90℃，干燥8h，获得醋酸泼尼松精品，称重入库。
[0117]
5、后处理
[0118]
5.1、第一次溶料脱色中，过滤器收集物收集到一定数量后，投入提取罐内，加入乙酸乙酯，经溶解、回流、过滤、浓缩，方法同提取，得到的物料可直接并于第一次精制投料，进行精制；收集滤渣并送至动力车间。
[0119]
5.2、所有第一次精制母液集中抽入浓缩罐，进行第二次浓缩、第二次冷却结晶、第二次离心，回收醋酸泼尼松并入第一次精制投料，进行精制；第二次离心的母液进行第三次浓缩、第三次冷却结晶、第三次离心，回收醋酸泼尼松，烘干后入库；其中，第三次离心的母
液中回收乙酸乙酯，滤渣送环保车间；
[0120]
5.3、本产品经过二次精制能合格，如不合格，按第二次精制方法精制，直到精制合格为止；
[0121]
5.4、乙酸乙脂是一种易燃易爆液体，且极易挥发，本发明的各浓缩步骤中乙酸乙脂可抽出回收，有效保证了工艺安全性。
[0122]
6、醋酸泼尼松精品收率及品质检测
[0123]
6.1、收率
[0124]
经称重，醋酸泼尼松精品产量为84kg；回收醋酸泼尼松的质量为4.2kg；将醋酸泼尼松粗品120kg、回收醋酸泼尼松4.2kg、醋酸泼尼松精品84kg代入如下收率计算公式；
[0125]
收率＝((醋酸泼尼松精品+回收醋酸泼尼松)/醋酸泼尼松粗品)
×
100％＝73.5％
[0126]
可见，本实施例的醋酸泼尼松粗品经脱色精制，收率可高达73.5％。
[0127]
6.2、本实施例制备的醋酸泼尼松精品的质量如下表3所示；
[0128]
表3醋酸泼尼松精品的质量
[0129][0130]
由表3可见，醋酸泼尼松粗品采用本实施例所述方法脱色精制后，获得的醋酸泼尼松产物符合醋酸泼尼松精品质量标准。
[0131]
实施例2
[0132]
本发明的一种醋酸泼尼松的脱色精制方法，对醋酸泼尼松粗品进行两次精制处理，以获得醋酸泼尼松精品；
[0133]
1、第一次精制
[0134]
以醋酸泼尼松粗品(醋酸泼尼松粗品提取物)为原料，通过乙酸乙酯和活性炭对原料进行第一次精制处理，包括第一次溶料脱色和第二次溶料脱色。
[0135]
1.1、第一次溶料脱色
[0136]
1.1.1、将2100kg乙酸乙酯经计量后加入精制罐；
[0137]
1.1.2、打开精制罐罐盖，将140kg醋酸泼尼松粗品提取物、1.5kg活性炭加入精制罐内；
[0138]
1.1.3、上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度75℃，回流时间1.0h，准备保温过滤；
[0139]
1.1.4、过滤器铺好多层滤布(白布+滤纸+白布)，上好螺丝，将精制罐、过滤器以及浓缩罐之间的管道连接好，浓缩罐开回流冷凝器冷却水，并适时开真空，保持浓缩罐0.06mpa的真空度；
[0140]
1.1.5、打开精制罐罐底阀门，用0.10mpa的压力将乙酸乙酯过滤到浓缩罐内，准备进行第二次溶料脱色；滤渣集中回收。
[0141]
1.2、第二次溶料脱色
[0142]
1.2.1、浓缩罐夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩，母液量大约为250l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)；
[0143]
1.2.2、浓缩罐夹层冷水降温，约2h，冷却水降温至25℃以下时，待离心；
[0144]
1.2.3、铺好离心机滤布，用铲子将上述冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，用乙酸乙酯冲洗罐壁，洗液也放入离心机甩干20min，收集一次精制物；
[0145]
2、第二次精制
[0146]
2.1、将1200kg乙酸乙酯经计量后加入精制罐；
[0147]
2.2、打开精制罐罐盖，将一次精制物加入罐内；
[0148]
2.3、上紧精制罐罐盖，开回流冷凝器冷却水，开搅拌，夹套蒸汽加热升温至回流，回流温度75℃，回流时间2.5h；
[0149]
2.4、夹层蒸汽缓慢升温，控制不要冲料，常压浓缩至结晶大量析出，停止浓缩；母液量大约为150l(其体积可根据醋酸泼尼松粗品提取物含量多少做适当调整)，夹层冷水降温，约2h，冷却水降温至25℃以下，待离心；
[0150]
2.5、铺好离心机滤布，用铲子将冷却好的浓缩物料从浓缩罐罐壁上铲下，搅拌均匀，从罐底阀门放入铺好滤包的离心机内，堆放均匀，离心甩干，用本次(第二次精制)离心母液将浓缩罐清洗干净，洗液也放入离心机甩干；
[0151]
2.6、将离心后的物料装于干净的不锈钢盘内，写好批号标签，罩上绢布，自然干燥约1h，再送入干燥箱干燥，温度控制在95℃，干燥10h，获得醋酸泼尼松精品，称重入库。
[0152]
3、后处理
[0153]
3.1、第一次溶料脱色中，过滤器收集物收集到一定数量后，投入提取罐内，加入乙酸乙酯，溶解、回流、过滤、浓缩；方法同溶剂提取法，得到的物料可直接并于第一次精制投料，进行精制；收集滤渣并送至动力车间。
[0154]
3.2、所有第一次精制母液集中抽入浓缩罐，进行第二次浓缩、第二次冷却结晶、第二次离心，回收醋酸泼尼松并入第一次精制投料，进行精制；第二次离心的母液进行第三次浓缩、第三次冷却结晶、第三次离心，回收醋酸泼尼松，烘干后入库；其中，第三次离心的母液中回收乙酸乙酯，滤渣送环保车间；
[0155]
3.3、本产品经过二次精制能合格，如不合格，按第二次精制方法精制，直到精制合格为止。
[0156]
3.4、在本发明的各浓缩步骤中乙酸乙脂可抽出回收，保证工艺安全性。
[0157]
4、醋酸泼尼松精品收率及品质检测
[0158]
4.1、收率
[0159]
经称重，醋酸泼尼松精品产量为90kg；回收醋酸泼尼松的质量为15kg；将醋酸泼尼松粗品140kg、回收醋酸泼尼松15kg、醋酸泼尼松精品90kg代入如下收率计算公式；
[0160]
收率＝((醋酸泼尼松精品+回收醋酸泼尼松)/醋酸泼尼松粗品)
×
100％＝75％
[0161]
可见，本实施例的醋酸泼尼松粗品经脱色精制，收率可高达75％。
[0162]
4.2、本实施例制备的醋酸泼尼松精品的质量如下表4所示；
[0163]
表4醋酸泼尼松精品的质量
[0164][0165]
由表4可见，醋酸泼尼松粗品采用本实施例所述方法脱色精制后，获得的醋酸泼尼松产物符合醋酸泼尼松精品质量标准。
[0166]
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。