技术特征：
1.一种抗体或其抗原结合片段，其：(a)结合人cd123/il3-rα抗原的氨基酸101至346内的表位，以及(b)抑制抗原阳性tf-1细胞中的il3依赖性增殖。2.一种抗体或其抗原结合片段，其：(a)结合人cd123抗原的氨基酸1至100内的表位，以及(b)抑制抗原阳性tf-1细胞中的il3依赖性增殖，其中ic
50
值为0.1nm或更小(例如，0.08nm、0.05nm、0.03nm)。3.一种多肽，其包含如权利要求1或2所述的v
h
序列和v
l
序列。4.一种细胞，其产生如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽。5.一种产生如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求3所述的多肽的方法，所述方法包括：(a)培养如权利要求4所述的细胞；以及，(b)自所述培养的细胞分离所述抗体、其抗原结合片段或多肽。6.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的其多肽，其通过赖氨酸残基共价连接至cy
l1
；w
l
是1至20的整数；并且cy
l1
由以下各式表示：或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，且y是-oh或-so3m；w'是-nr
e'
；
r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；r
x3
是(c
1-c6)烷基；l'由以下各式表示：-nr
5-p-c(＝o)-(cr
a
r
b
)
m-c(＝o)
‑ꢀꢀꢀꢀ
(b1')；或-nr
5-p-c(＝o)-(cr
a
r
b
)
m-s-z
s1
‑ꢀꢀꢀꢀ
(b3')；r5是-h或(c
1-c3)烷基；p是氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的肽；r
a
和r
b
在每次出现时各自独立地是-h、(c
1-c3)烷基或带电荷的取代基或可离子化基团q；m是1至6的整数；并且z
s1
选自以下各式中的任一者：选自以下各式中的任一者：以及其中：q是1至5的整数；并且m是h
+
或阳离子。7.一种免疫缀合物，其具有下式：
其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的其多肽，其通过赖氨酸残基共价连接至cy
l2
；w
l
是1至20的整数；并且cy
l2
由以下各式表示：由以下各式表示：或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，且y是-oh或-so3m；r
x1
和r
x2
独立地是(c
1-c6)烷基；r
e
是-h或(c
1-c6)烷基；w'是-nr
e'
；r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；z
s1
选自以下各式中的任一者：
其中：q是1至5的整数；并且m是-h
+
或阳离子。8.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽，其通过lys残基共价连接至cy
l3
；w
l
是1至20的整数；cy
l3
由下式表示：m'是1或2；r1和r2各自独立地是h或(c
1-c3)烷基；并且z
s1
选自以下各式中的任一者：
其中：q是1至5的整数；并且m是h
+
或阳离子。9.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的其多肽，其共价连接至j
cb
'基团；w
s
是1、2、3或4；j
cb
'是通过使来源于如权利要求27-36中任一项所述的所述抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56所述的其多肽的n末端上的2-羟基乙胺部分的氧化的醛基与cy
s1
上的醛反应性基团反应而形成的部分，并且由以下各式表示：其中s1是与所述cba共价连接的位点；并且s2是与cy
s1
共价连接的位点；cy
s1
由以下各式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，y是-oh或-so3m，且m是h
+
或阳离子；r5是-h或(c
1-c3)烷基；p是氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；z
d1
是不存在、-c(＝o)-nr
9-或-nr
9-c(＝o)-；r9是-h或(c
1-c3)烷基；r
a
和r
b
在每次出现时独立地是-h、(c
1-c3)烷基或带电荷的取代基或可离子化基团q；r和r'独立地是1至6的整数；w'是-nr
e'
；r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；r
x3
是(c
1-c6)烷基；l是-nr
9-(cr
a
r
b
)
r”或不存在；并且r”是0至6的整数。10.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求27-36中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56中任一项所述的其多肽，其共价连接至j
cb
'基团；j
cb
'是通过使来源于如权利要求27-36中任一项所述的所述抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56所述的其多肽的n末端上的2-羟基乙胺部分的氧化的醛基与cy
s2
上的醛反应性基团反应而形成的部分，且由以下各式表示：
其中s1是与所述cba共价连接的位点；并且s2是与cy
s2
共价连接的位点；cy
s2
由以下各式表示：由以下各式表示：或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，且y是-oh或-so3m；m是h
+
或阳离子；r
x1
是(c
1-c6)烷基；r
e
是-h或(c
1-c6)烷基；w'是-nr
e'
，r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；r
x2
是(c
1-c6)烷基；l1由下式表示：其中：s3是与所述基团j
cb
'共价连接的位点；
s4是与cy
s2
上的-s-基团共价连接的位点；z
a2
是不存在、-c(＝o)-nr
9-或-nr
9-c(＝o)-；r9是-h或(c
1-c3)烷基；q是h、带电荷的取代基或可离子化基团；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
在每次出现时独立地是h或(c
1-c3)烷基；并且q1和r1各自独立地是0至10的整数，其限制条件是q1和r1不均是0。11.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求27-36中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56所述的其多肽，其共价连接至j
cb
'基团；j
cb
'是通过使来源于如权利要求27-36中任一项所述的所述抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56所述的其多肽的n末端上的2-羟基乙胺部分的氧化的醛基与cy
s3
上的醛反应性基团反应而形成的部分，且由以下各式表示：各式表示：其中s1是与所述cba共价连接的位点；并且s2是与cy
s3
共价连接的位点；cy
s3
由下式表示：其中：m'是1或2；r1和r2各自独立地是h或(c
1-c3)烷基；l1由下式表示：
其中：s3是与所述基团j
cb
'共价连接的位点；s4是与cy
s3
上的-s-基团共价连接的位点；z
a2
是不存在、-c(＝o)-nr
9-或-nr
9-c(＝o)-；r9是-h或(c
1-c3)烷基；q是h、带电荷的取代基或可离子化基团；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
在每次出现时独立地是h或(c
1-c3)烷基；并且q1和r1各自独立地是0至10的整数，其限制条件是q1和r1不均是0。12.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求27-36中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求66或56中任一项所述的其多肽，其共价连接至j
cb
'基团；j
cb
'是通过使来源于如权利要求27-36中任一项所述的所述抗体或其抗原结合片段或如权利要求55或56所述的其多肽的n末端上的2-羟基乙胺部分的氧化的醛基与cy
s4
上的醛反应性基团反应而形成的部分，且由以下各式表示：其中s1是与所述cba共价连接的位点；并且s2是与cy
s4
共价连接的位点；cy
s4
由以下各式表示：l1'由以下各式表示：
其中：s3是与所述基团j
cb
'基团共价连接的位点；s4是与cy
s4
上的-nme-基团共价连接的位点；z
b1
和z
b2
两者均不存在，或z
b1
和z
b2
中的一者不存在且另一者是-ch
2-o-或-o-ch
2-；z
b1
'和z
b2
'各自独立地是不存在、-ch
2-o-、-o-ch
2-、-nr
9-c(＝o)-ch
2-或-ch
2-c(＝o)-nr
9-；r9是h或(c
1-c3)烷基；n1和m1各自独立地是1至6的整数；e1和e2中的一者是-c(＝o)-且另一者是-nr
9-；或e1和e2中的一者是-c(＝o)-或-nr
9-且另一者不存在；p是氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的肽；并且r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
和r
b6
在每次出现时各自独立地是h或(c
1-c3)烷基。13.一种免疫缀合物，其由下式表示：其中：cba是如权利要求37、29、30、38、33和34中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求55或56所述的其多肽，其通过半胱氨酸残基共价连接至cy
c1
；w
c
是1或2；cy
c1
由以下各式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，y是-oh或-so3m，且m是h
+
或阳离子；r5是-h或(c
1-c3)烷基；p是氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；r
a
和r
b
在每次出现时独立地是-h、(c
1-c3)烷基或带电荷的取代基或可离子化基团q；w'是-nr
e'
；r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；r
x3
是(c
1-c6)烷基；并且l
c
由表示，s1是与cba共价连接的位点，且s2是与cy
c1
上的-c(＝o)-基团共价连接的位点；其中：r
19
和r
20
在每次出现时独立地是-h或(c
1-c3)烷基；m”是介于1与10之间的整数；并且r
h
是-h或(c
1-c3)烷基。14.一种免疫缀合物，其由下式表示：其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的其多肽，其通过半胱氨酸残基共价连接至cy
c2
；w
c
是1或2；cy
c2
由以下各式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：介于n与c之间的双线表示单键或双键，其限制条件是当其是双键时，x不存在且y是-h或(c
1-c4)烷基；并且当其是单键时，x是-h或胺保护部分，y是-oh或-so3m，且m是h
+
或阳离子；r
x1
是(c
1-c6)烷基；r
e
是-h或(c
1-c6)烷基；w'是-nr
e'
；r
e'
是-(ch
2-ch
2-o)
n-r
k
；n是2至6的整数；r
k
是-h或-me；r
x2
是(c
1-c6)烷基；l
c
'由以下各式表示：其中：s1是与所述cba共价连接的位点且s2是与cy
c2
上的-s-基团共价连接的位点；z是-c(＝o)-nr
9-或-nr
9-c(＝o)-；q是-h、带电荷的取代基或可离子化基团；
r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
19
、r
20
、r
21
和r
22
在每次出现时独立地是-h或(c
1-c3)烷基；q和r在每次出现时独立地是介于0与10之间的整数；m和n各自独立地是介于0与10之间的整数；r
h
是-h或(c
1-c3)烷基；并且p'是氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽。15.一种免疫缀合物，其具有下式：其中：cba是如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的其多肽，其通过半胱氨酸残基共价连接至cy
c3
；w
c
是1或2；cy
c3
由下式表示：其中：m'是1或2；r1和r2各自独立地是-h或(c
1-c3)烷基；l
c
'由以下各式表示：其中：s1是与所述cba共价连接的位点且s2是与cy
c3
上的-s-基团共价连接的位点；z是-c(＝o)-nr
9-或-nr
9-c(＝o)-；q是h、带电荷的取代基或可离子化基团；r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
19
、r
20
、r
21
和r
22
在每次出现时独立地是-h或(c
1-c3)烷基；
q和r在每次出现时独立地是介于0与10之间的整数；m和n各自独立地是介于0与10之间的整数；r
h
是-h或(c
1-c3)烷基；并且p'是氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽。16.一种药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽，或如权利要求6-15中任一项所述的免疫缀合物，和药学上可接受的载体。17.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽，或如权利要求6-15中任一项所述的免疫缀合物，或如权利要求16所述的药物组合物在制备用于抑制表达cd123的细胞生长的药物的用途，所述抑制包括使所述细胞与如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽，或如权利要求6-15中任一项所述的免疫缀合物，或如权利要求16所述的药物组合物接触。18.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或如权利要求3所述的多肽，或如权利要求6-15中任一项所述的免疫缀合物，或如权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的细胞增殖性病症的药物的用途，其中所述细胞增殖性病症的细胞表达cd123。
技术总结
本公开总体上涉及结合至CD123抗原(白细胞介素3受体的a链或IL-3Ra)的抗体、其抗原结合片段、多肽以及免疫缀合物。本公开还涉及使用此类CD123结合分子来诊断和治疗诸如B细胞恶性肿瘤的疾病的方法。恶性肿瘤的疾病的方法。
技术研发人员：Y
受保护的技术使用者：伊缪诺金公司
技术研发日：2016.06.28
技术公布日：2022/6/28