一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法与流程

1.本发明涉及化工制药技术领域，特别是涉及一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法。


背景技术：

2.达泊西汀是世界上第一种也是目前唯一一种被批准治疗早泄的短效选择性5-羟色胺再吸收抑制剂ssri，也是国际性医学会(issm)《早泄诊治指南(2010年版)》推荐的按需服用的1a级用药，与同类药相比具有明显的药代动力学和临床优势，无黑框警告。
3.盐酸达泊西汀是其一种水溶性的盐酸盐，其分子结构有一个手性碳可形成两种构型，目前研究中具有药用价值的为盐酸达泊西汀的r构型结构。在合成盐酸达泊西汀的步骤中，若采用先合成在手性拆分的方法，则有一半以上的分子会在手性拆分中的弃去形成较大的损失。为降低合成过程的损失，可采用手性化合物为起始物料的方法合成，通过乙醇中重结晶精制的方法得到化学和光学纯度都较高的产品。但该方法得到的乙醇母液中盐酸达泊西汀仍有一定的溶解度，溶解度随其中的杂质有较大的变化，这些溶解的盐酸达泊西汀也是较为可观的损失。目前制备盐酸达泊西汀的研究并不注重分子利用率，应用到大批量生产中会造成较大的损失使得成本过高。
4.cn109369424a公开了一种盐酸达泊西汀的纯化方法，可提高盐酸达泊西汀的纯度，减少毒性的残留，适用于对一些已过期、临近过期甚至未过期的盐酸达泊西汀原料药进行纯化，但在工业生产中，盐酸达泊西汀还存在于部分废液中，大批量的该部分废液中存在的盐酸达泊西汀也是可观的。


技术实现要素：

5.基于此，本发明的目的在于，提供一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，其可对正批制备生产得到的废弃母液进行回收，能够去除水溶性和非水溶性杂质，且最后得到的废液可以继续循环回收，具有可循环回收、提高降低大批量合成的成本的优点。
6.一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法。包括以下步骤：
7.s1：收集盐酸达泊西汀的乙醇母液，进行减压蒸馏，冷凝回收得到乙醇溶液，冷却浓缩后的母液，加入水稀释待用；
8.s2：配制naoh水溶液，将naoh水溶液滴加入浓缩后的母液水溶液中至ph》9，保持搅拌一段时间，过滤并干燥生成的固体沉淀，得到达泊西汀粗品；
9.s3：将达泊西汀粗品溶解于乙酸乙酯中，加入含氯化氢的乙酸乙酯溶液酸化至ph《4，保持搅拌一段时间，过滤并干燥生成的固体沉淀，得到盐酸达泊西汀粗品；
10.s4：将盐酸达泊西汀粗品加入到无水乙醇中并加热至60-70℃，溶解后过滤，先将盐酸达泊西汀粗品的无水乙醇溶液自然冷却至室温，再用冷媒继续冷却至t《5℃，过滤并干燥析出的固体，得到盐酸达泊西汀，滤液保留；
11.s5：将s4的滤液作为母液并入下一批盐酸达泊西汀的乙醇母液中，进行s1-s4步骤
步骤。
12.本发明所述的一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，可对正批制备生产得到的废弃母液进行回收，能够去除水溶性和非水溶性杂质，且最后得到的废液可以继续循环回收，具有可循环回收、提高降低大批量合成的成本的优点。
13.进一步地，ss1进行减压蒸馏时，真空度为0.08-0.095mpa，加热的温度为40-70℃。常压蒸馏需要较高的温度，导致较大部分的盐酸达泊西汀脱去甲基产生了杂质，该杂质在重结晶中去除效果不佳，采用减压蒸馏需要的温度相对较低，不易使盐酸达泊西汀脱去甲基产生杂质。
14.进一步地，s1加入水稀释待用时，加入的水体积约为原母液体积的10％-30％。加水稀释的目的是利于析出达泊西汀，加入水的体积过少则析出效果不好，使达泊西汀残留在乙醇中；加入的水体积过多则析出后溶解过多，使达泊西汀损失于水中。
15.进一步地，s2配制naoh水溶液时，naoh固体的含量为3-6wt％。如果naoh固体的含量多于6wt％，则naoh水溶液浓度太浓，滴加后晶体析出太快，析出量太多，会导致晶体以油状形式存在；如果naoh固体的含量少于3wt％，则naoh水溶液浓度太稀，水溶液体积太大，不便于生产且产生的废水过多。
16.进一步地，s2将naoh水溶液滴加入浓缩后的母液水溶液中时，滴加温度在5-15℃，滴加用时在2-4h，搅拌时间在0.5-2h。滴加温度偏高和滴加碱液过快，容易使晶体析出速率过快，不容易形成粉状固体，甚至可能使析出物呈油状，影响后续操作，缓慢滴入碱液的目的是使中和生成的产物以分散的形式析出，形成粉状固体，避免得到粘连的物质影响后续步骤的操作。该搅拌时间可以让析出的固体更好成型便于过滤时分离。
17.进一步地，s3将达泊西汀粗品溶解于乙酸乙酯中时，乙酸乙酯体积和达泊西汀粗品质量的比为5～8:1。不直接加盐酸，是因为会引入水，使达泊西汀再次析出；不直接通氯化氢，是因为不方便操作，而且氯化氢不会完全溶解，氯化氢为腐蚀性气体，部分跑出的氯化氢会造成环境污染；不直接将达泊西汀粗品与含氯化氢的乙酸乙酯反应，是因为会导致有些固体还未跟氯化氢反应完全就被先析出的晶体包裹，影响转化的效率及产物的纯度。
18.进一步地，3的含氯化氢的乙酸乙酯溶液中氯化氢的含量为6-14wt％，滴加时间为1-2h，滴加温度为5-15℃，搅拌时间为1-3小时。该搅拌时间可以让析出的固体更好成型便于过滤时分离。
19.进一步地，s4将盐酸达泊西汀粗品加入到无水乙醇中时，无水乙醇体积和盐酸达泊西汀粗品质量的比为2.5～3.5:1。乙醇过多会使收率降低，乙醇过少会让溶解过程变得困难，不利于制备。
20.为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。
附图说明
21.图1为实施例1所述的一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法的流程示意图；
22.图2为回收达泊西汀重新制备成盐酸达泊西汀晶体的反应方程式示意图图。
具体实施方式
23.实施例1
24.如图1，本实施例提供一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，包括以下步骤：
25.s1：母液预处理
26.将500ml盐酸达泊西汀乙醇母液1加入1000ml三口瓶中，搭建减压蒸馏装置搭配水泵进行减压蒸馏浓缩s1-1，期间保持真空度在0.085mpa，在50℃油浴中加热，馏出温度为40℃。随浓缩的进行，可适当提高油浴温度以控制沸腾速度不至于过慢，期间油浴温度需控制在62℃下。馏出减缓时馏分温度出现明显波动，此时停止加热，冷却浓缩后的母液2，在搅拌下加入120ml水稀释s1-2，得到母液的水溶液3；
27.s2：碱中和
28.配制含2.5g naoh固体和70ml水的naoh溶液，冷却至7℃待用。将s1得到的母液的水溶液3转移至250ml三口瓶，冰水浴冷却至7℃，向250ml三口瓶中缓慢滴加naoh溶液s2-1，控制在滴加时间为2.5h时滴加至ph试纸指示ph＝9，期间控制温度《10℃，过滤、洗涤并干燥s2-2析出的大量固体，得到15.8g回收达泊西汀固体粉末4；
29.s3：酸化
30.称取10g回收达泊西汀固体粉末4，投入250ml三口瓶中并加入75ml乙酸乙酯溶解s3-1，冰水浴冷却至5℃，向前述250ml三口瓶中滴加氯化氢-乙酸乙酯s3-2，控制在滴加时间为2h时滴加至ph试纸指示ph＝4，期间控制温度t《10℃，过滤、洗涤并干燥s3-3析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，后得到10.5g盐酸达泊西汀粗品5；
31.s4：精制
32.称取9g盐酸达泊西汀粗品5，投入100ml三口瓶中并加入22ml无水乙醇溶解s4-1，在65℃下油浴加热溶解s4-2，溶清后加入0.07g活性炭，搅拌10min，趁热过滤至另一100ml三口瓶，用5ml乙醇冲洗后合并洗液。搅拌下自然冷却2h，析出少量固体，继续冷却至t《5℃，保持搅拌3h，冷却析出s4-3大量晶体。抽滤、洗涤并干燥s4-4，用8ml无水乙醇洗涤固体，得到6.4g盐酸达泊西汀晶体6，滤液作为母液并入下一批母液中s4-5进行s1母液预处理步骤。
33.实施例2
34.本实施例提供一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，包括以下步骤：
35.s1：母液预处理
36.将80l盐酸达泊西汀乙醇母液加入100l反应釜中，对反应釜隔层通热水加热，控制水温50-65℃。釜内抽真空，控制真空度为0.085-0.09mpa，保持恒定的馏出速率，冷却收集馏分，当观察到馏分流量降低时停止加热，关闭真空系统。夹层通常温水冷却浓缩后的母液，加入15l水稀释；
37.s2：碱中和
38.配制含0.4kg naoh固体和10l水的naoh溶液，冷却至7℃待用。反应釜通冷媒降温至5-10℃，用高位罐将naoh溶液缓慢加入，控制流速在50ml/min，直至ph试纸测得反应釜体系ph》9；继续保持搅拌1h，放入抽滤缸过滤，水洗，湿粉放入干燥器干燥至水分《0.5％。得到2.53kg回收达泊西汀固体粉末；
39.s3：酸化
40.称取2.5kg回收达泊西汀固体粉末，投入100l反应釜中并加入20l乙酸乙酯溶解，反应釜通冷媒冷却至5℃，向前述100l反应釜中缓慢加入溶解有氯化氢的乙酸乙酯，控制在滴加时间为0.5h时滴加至ph试纸指示ph＝4，其中滴加的体积约2.9l，期间控制温度在5-10℃，过滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到2.6kg盐酸达泊西汀粗品；
41.s4：精制
42.称取2.5kg盐酸达泊西汀粗品，投入反应釜中并加入7l无水乙醇，通过65℃的热媒加热夹套，保持搅拌，加热溶解，溶清后加入75g活性炭，搅拌10min，趁热过滤至结晶罐，用1.3l无水乙醇冲洗后合并洗液。搅拌下自然冷却2h，析出少量固体，继续用冷媒冷却至t《5℃，保持搅拌3h。析出大量晶体。抽滤，用2l无水乙醇洗涤固体，得到1.9kg盐酸达泊西汀晶体。滤液作为母液并入下一批母液中进行s1母液预处理步骤。
43.实施例3
44.本实施例提供一种从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，包括以下步骤：
45.s1：母液预处理
46.将400l盐酸达泊西汀乙醇母液加入连接有真空泵的反应釜中，开启真空泵，保持真空度》0.085mpa，控制反应釜夹套上水温60-70℃加热，冷凝收集馏出液体。当馏出温度出现上下波动时，停止加热，关闭真空。将反应釜冷却至30℃，向反应釜中加入70l水，将釜底剩余液体转移至200l反应釜中。
47.s2：碱中和
48.配制含2kg naoh固体和50l水的naoh溶液，冷却至7℃待用。反应釜夹套通冷媒至6℃，保持控制温度《10℃下，缓慢加入配制的naoh溶液，滴加时间3h，至ph试纸指示ph＝9。析出大量粉末状固体。过滤析出固体，水洗，干燥后得到12.8kg回收达泊西汀固体粉末；
49.s3：酸化
50.称取12kg回收达泊西汀固体粉末，投入反应釜中并加入96l乙酸乙酯，搅拌下溶解。反应釜冰水浴冷却至5℃，向反应釜中缓慢加入氯化氢-乙酸乙酯，控制滴加时间为1.5h时滴加至ph试纸指示ph≤4，其中滴加的体积约12l，期间控制温度t《10℃。析出固体搅拌2h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到12.5kg盐酸达泊西汀粗品；
51.s4：精制
52.称取12.5kg盐酸达泊西汀粗品投入反应釜中并加入27l无水乙醇，通65℃热媒加热夹套，保持搅拌，溶清后加入300g活性炭，搅拌10min，趁热过滤至结晶罐，用7l无水乙醇冲洗后合并洗液。搅拌下自然冷却2h，析出少量固体。继续冷却至t《5℃，保持搅拌3h。晶体大量析出。抽滤，用7l无水乙醇洗涤固体，得到9.2kg盐酸达泊西汀晶体。滤液作为母液并入下一批母液中进行s1母液预处理步骤。
53.实施例1-3所述的从盐酸达泊西汀母液中循环回收产品的方法，通过将乙醇母液中的盐酸达泊西汀进行两次析出固体处理，一次在水相，一次在有机相，有效去除了水溶性和非水溶性的杂质，保证了产品在多次套用中仍能保持较高的纯度，且回收了有机溶剂也降低了排放，在增加产品收率的同时也减少了环境压力。最后的提纯步骤s3和s4的步骤过程与盐酸达泊西汀正批制备时的步骤过程相同，除可以循环回收外，也可以直接套用入正常制备流程中进行大规模生产。
54.实施例1-3减压蒸馏的作用是在于降低母液沸腾的温度，并加快馏出缩短加热浓
缩的时间,避免产物在长期高温下发生降解引入较难去除的杂质。
55.本技术中所述的正批制备，包括任一将盐酸达泊西汀粗品置于乙醇里重结晶得到盐酸达泊西汀的制备方法。
56.对比例1
57.本对比例提供一种盐酸达泊西汀回收方法，其中盐酸达泊西汀母液主要为易挥发的乙醇成分，直接进行蒸馏，包括以下步骤：
58.s’1：将500ml盐酸达泊西汀乙醇母液加入1000ml三口瓶中，搭建油浴蒸馏装置，在95℃油浴中加热，馏出减缓时馏分温度出现明显波动，此时停止加热，加入80ml水稀释。
59.s’2：配置含2.5g naoh固体和70ml水的naoh溶液，冷却至7℃待用。将s’1得到的母液的水溶液转移至250ml三口瓶，冰水浴冷却至7℃，缓慢滴加所配制的naoh溶液，控制在滴加时间为2.5h时滴加至ph试纸指示ph＝9，期间控制温度《10℃，过滤ph＝9时析出的大量固体，水洗，干燥后得到15.4g回收达泊西汀固体粉末；
60.s’3：取10g回收达泊西汀固体，投入250ml三口瓶中并加入75ml乙酸乙酯溶解，冰水浴冷却至5℃，向前述250ml三口瓶中滴加氯化氢-乙酸乙酯，控制在滴加时间为2h时滴加至ph试纸指示ph＝4，期间控制温度t《10℃，过滤ph＝4时析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到10.5g盐酸达泊西汀粗品。
61.s’4：取10.0g盐酸达泊西汀粗品于100ml三口瓶，加入25ml无水乙醇，控温65℃加热，溶清后加入0.3g活性炭，搅拌10min，趁热过滤至另一100ml三口瓶，用7ml无水乙醇冲洗后合并洗液。搅拌下自然冷却2h，析出少量固体。继续冷却至t《5℃，保持搅拌3h。晶体大量析出。抽滤，用7ml无水乙醇洗涤固体，得到7.3g盐酸达泊西汀晶体。
62.对比例2
63.本实施例提供一种直接减压蒸干母液并重结晶的盐酸达泊西汀回收方法：
64.s’1：将500ml盐酸达泊西汀乙醇母液加入1000ml三口瓶中，搭建减压蒸馏装置，60℃油浴加热三口瓶，保持真空度在-0.09mpa～-0.08mpa，蒸馏至无明显溶剂，大量固体析出，继续保持加热和真空度30min。
65.s’2：停真空，加入30ml无水乙醇，75℃油浴加热溶解，溶清后趁热转移入100ml三口瓶中，在室温下自然冷却。温度降至30℃时冰水浴继续降温至3℃，析出大量固体。搅拌1.5h，抽滤，乙醇洗涤，干燥后得到13.4g盐酸达泊西汀粗品。
66.s’3：取10.0g盐酸达泊西汀粗品于100ml三口瓶，加入25ml无水乙醇，控温65℃加热，溶清后加入0.3g活性炭，搅拌10min，趁热过滤至另一100ml三口瓶，用7ml无水乙醇冲洗后合并洗液。搅拌下自然冷却2h，析出少量固体。继续冷却至t《5℃，保持搅拌3h。晶体大量析出。抽滤，用7ml无水乙醇洗涤固体，得到7.1g盐酸达泊西汀晶体。
67.对比例2，属于常见的对于易挥发的乙醇母液体系进行浓缩溶剂获得固体的方法。最大的优势是回收直接得到盐酸达泊西汀粗品，减少了使用氯化氢-乙酸乙酯酸化的步骤，简化了回收流程。但未能获得更高的收率，相反由于替换为重结晶步骤可能导致收率降低。
68.在实施例1-3中，母液预处理后冷却，加入水的作用是将体系从乙醇的有机相变成水相，使得在后续碱中和步骤产物变成非离子状态而以固体析出，与能够溶于水的杂质进行分离。同时避免因为溶剂挥发较多使得固体提前析出影响物料的转移。
69.此外，盐酸达泊西汀的乙醇母液理论上虽然是无水的，但在实际应用上难免会有
水分进入。盐酸达泊西汀是一种易溶于水的固体，浓缩后的体系如果含有少量水会令其难以直接重结晶析出，必须将液体几乎蒸发完全才能得到大量固体。将液体几乎蒸发完全的操作在使用的较大蒸馏容器时可行性较低，一是难以确保绝大部分溶剂蒸发，二是大量析出的固体难以从蒸馏塔中转移出。因此对比例2在回收盐酸达泊西汀中有较大的局限性。另外，在产物质量方面，较长的加热蒸馏时间容易影响到产物的结构，使得其产物中杂质含量的增加。
70.相较于对比例2，实施例1则避免了上述的局限性，浓缩后的母液仍为液体，易于转移至后续反应容器中，在有机溶剂乙醇大量挥发除去后留下的浓缩母液加入水使其转化为水相为主的体系，在水相中析出的达泊西汀固体的过程可以除去大部分水溶性杂质。另外，实施例1有效地提升产物纯度，最终得到的滤液在多次反复套用下仍能保证产品符合质量标准。由于纯度的提升，使得后续步骤的收率也有一定提高，回收效率更高。
71.将实施例1和对比例2得到的产品进行对比可知，实施例1在浓缩的母液水溶液中滴加naoh溶液的方法能得到母液体积约3.1％(ml/g)的达泊西汀，通过氯化氢乙酸乙酯酸化步骤得到盐酸达泊西汀粗品还会再增加约5％的固体质量。而对比例2将母液几乎蒸干后加入乙醇进行重结晶则只能获得母液体积2.7％的盐酸达泊西汀粗品。对比例2尽管步骤更少，但在收率上明显低于实施例1，而且产物颜色和纯度上均不如实施例1。
72.以下为对实施例1、对比例1和对比例2以及正批制备的对照粗品进行检测后，得到的最大杂质m和盐酸达泊西汀纯度和回收率的结果，其中样品a取自实施例1得到的盐酸达泊西汀粗品，样品b取自对比例1得到的盐酸达泊西汀粗品，样品c取自于对比例2得到的盐酸达泊西汀粗品：
73.盐酸达泊西汀粗品样品a样品b样品c对照粗品最大杂质m0.02％0.24％0.07％0.02％纯度99.96％99.73％99.89％99.60％粗品回收率79.6％77.5％64.3％/
74.上述任一所述实施例中使用的盐酸达泊西汀乙醇母液，均为正批制备步骤得到盐酸达泊西汀成品时的母液，其溶剂为乙醇，并混有少量的水，含有的溶质为盐酸达泊西汀和制备过程附带的杂质(例如使其带有颜色的萘酚类)及其降解产物，成分较为复杂，其溶质含量均为每100ml母液中4.17g，所述溶质含量具体为把100ml的盐酸达泊西汀乙醇母液蒸干后剩余固体的质量。正批制备盐酸达泊西汀成品的步骤是将盐酸达泊西汀粗品在无水乙醇中加热溶解后降温重结晶析出得到，因此母液为乙醇相。对照粗品为正批制备得到的盐酸达泊西汀粗品，是正批制备盐酸达泊西汀成品的主原料。
75.最大杂质m为盐酸达泊西汀n原子失去一个甲基的产物，对比例1没有采用减压蒸馏，而是采用常压蒸馏，常压蒸馏需要较高的温度，导致较大部分的盐酸达泊西汀脱去甲基产生了杂质，该杂质在重结晶中去除效果不佳，因此对比例1最大杂质m的含量远高于实施例1是对比例2，但对比例2直接蒸干溶剂需要更长的时间，在母液浓度较高时继续加热也容易产生最大杂质m，因此，对比例2最大杂质m的含量高于实施例1。
76.在盐酸达泊西汀成品的纯度方面，对比例1和对比例2没有经过在水相溶解后析出的过程，其中一些水溶性杂质去除效率较低，导致杂质含量仍然较高。
77.在盐酸达泊西汀成的收率方面，乙醇中重结晶步骤本身收率就偏低，因此该方案
的回收量也更低，对比例1和对比例2没有经过在水相溶解后析出的过程，若需要保证收率不进一步降低，必须将水分尽可能挥发，会导致能耗需求加大，在大批量制备中，大量析出的固体将粘附在反应釜中难以转移，会造成实际操作的困难。
78.实施例1与正批制备时所用的对照粗品比较杂质含量，可见其最大杂质m虽较难去除，但没有出现增多的现象。从纯度上看正批制备时的盐酸达泊西汀粗品含量本身已经较高，但经过回收步骤后仍然能够有明显的提升，说明该回收步骤不会对产物的纯度造成降低，且会有一定的提升。
79.本发明提供的盐酸达泊西汀回收的方案通过酸碱成盐或中和反应，改变产品分子的极性，从而使其在有机相和水相中有较大的溶解度差异，利用溶解度的变化，可将其中的水溶性和非水溶性杂质有效去除，得到纯度较高的盐酸达泊西汀成品。回收率接近80％，考虑到两步骤的损耗以及原母液中其他杂质的影响，可以认为已将母液中大部分产物回收。得到的盐酸达泊西汀成品如需要用在对纯度要求较高的应用上，可继续进行重结晶得到更好的晶型和纯度，而该重结晶步骤的母液又能成套用至回收盐酸达泊西汀粗品的步骤中从而减少了浪费，并达到循环使用的效果。
80.相比其它从母液中回收产物的手段，能够得到纯度更高的盐酸达泊西汀粗品，且有着较高的回收率，在实际生产制备中回收物料得到更多的产物，更适用于对质量标准要求较高的制药产业。
81.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，则本发明也意图包含这些改动和变形。