一种二氟泼尼酯的精制方法与流程

1.本发明涉及药物精制技术领域，尤其是涉及一种二氟泼尼酯的精制方法。


背景技术：

2.甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物，其分子结构均可由甾体激素中间体衍生而来。二氟泼尼酯是甾体类药物的一种，结构式如下：
[0003][0004]
二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其他眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性，尤其在c9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度；同时，结构中c17和c21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，并且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(fda)批准durezol上市，其也成为了第一个fda批准上市的应用于眼部的甾体药物。
[0005]
由于二氟泼尼酯上市较晚，其在中国药典(chp)、欧洲药典(ep)、美国药典(usp)、日本药典(jp)等药典中均未收载，因此其所含有的有机杂质药理、毒理系统研究资料较少，从而使注册二氟泼尼酯产品时对甾体质量的要求很高。在二氟泼尼酯产品中含有杂质1和杂质2，杂质1为6α，9α-二氟-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-17-乙酸酯-21-丁酸酯，结构式如下：
[0006][0007]
杂质2为6α，9α-二氟-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-11-乙酸酯-17-丁酸酯-21-乙酸酯(11-乙酸酯-二氟泼尼酯)，结构式如下：
[0008][0009]
由于上述两种杂质与二氟泼尼酯在结构上的相似性较大，因此很难精制到0.1％以下。
[0010]
传统二氟泼尼酯生产工艺制得的二氟泼尼酯粗品中，杂质1含量约0.5％，杂质2含量约0.3％，远远超出了注册甾体要求的限度。很多精制方法为了确保杂质符合要求，往往以牺牲收率为代价，收率通常仅为80％左右，大大提高了处理成本。
[0011]
因此，开发一种新型的二氟泼尼酯的精制方法，以在提高产品质量的同时保持较高的收率，是本领域亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的精制方法，该精制方法大幅度提高了二氟泼尼酯产品的质量和收率。
[0013]
本发明提供一种二氟泼尼酯的精制方法，包括如下步骤：
[0014]
s1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；
[0015]
s2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；
[0016]
s3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。
[0017]
本发明采用二氯甲烷、甲醇和石油醚(沸点60-90℃)的混合溶剂体系对二氟泼尼酯粗品进行精制，由于二氟泼尼酯粗品中杂质的溶解度略高于二氟泼尼酯，在纯化过程中，采用上述混合溶剂体系进行精制能够使二氟泼尼酯杂质始终保持较高程度的溶解状态下，而二氟泼尼酯纯品可被分离，进而可有效控制杂质的去除，使得精制得到的二氟泼尼酯精品的含量提高至99.7％以上，同时可将杂质1和杂质2的含量均降低至0.1％以下，使二氟泼尼酯精品满足高标准的甾体要求。特别是，该精制方法大幅提高了二氟泼尼酯精品的收率，收率提高至95％以上。
[0018]
在本发明的精制方法中，二氟泼尼酯粗品、二氯甲烷、甲醇和石油醚之间的用量比例可以为1g：(4-6)ml：(3-5)ml：(5-7)ml。二氯甲烷、甲醇和石油醚均为本领域的常规溶剂；其中，二氯甲烷的质量含量≥98.0％，水分含量≤0.1％；甲醇的质量含量≥97.0％，水分含量≤0.3％；石油醚的沸点为60-90℃，石油醚的质量含量≥98.0％，水分含量≤0.1％。
[0019]
本发明的精制方法首先向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，以使二氟泼尼酯及各种杂质完全溶解，进而得到二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；其次，将二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行脱色处理；然后，将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行浓缩(例如减压蒸馏等)，以控
制溶液中二氯甲烷的含量在适宜范围内；再次，向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇进行浓缩(例如减压蒸馏等)，控制溶液中二氯甲烷甲醇的含量在适宜范围内；最后，向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入石油醚(沸点60-90℃)进行浓缩(例如减压蒸馏等)，控制溶液中二氯甲烷/甲醇/石油醚(沸点60-90℃)体系中各溶剂的含量在适宜范围内，在由二氯甲烷、甲醇和石油醚(沸点60-90℃)组成的混合溶剂中，二氟泼尼酯杂质的溶解度略高于二氟泼尼酯，以使在搅拌析晶过程中二氟泼尼酯杂质始终保持较高程度的溶解，而二氟泼尼酯纯品可被析出，经过滤、干燥后，即得到二氟泼尼酯精品。
[0020]
本发明所使用的二氯甲烷对二氟泼尼酯和二氟泼尼酯杂质的溶解度均非常大，能够起到很好的溶解作用，在最终的析晶混合溶剂中占比较小，在保证收率的同时还能很好地溶解二氟泼尼酯杂质；当析晶时，二氯甲烷、甲醇与石油醚的混合溶液的溶解度参数与二氟泼尼酯杂质的溶解度参数较为相似，互溶效果较佳，因此当二氟泼尼酯粗品在混合有机溶剂中析晶时，大部分的杂质始终保持较高的溶解度，而二氟泼尼酯精品很大程度上被析出，进而实现二氟泼尼酯的精制。
[0021]
具体地，步骤s1中，使用二氯甲烷溶解二氟泼尼酯粗品时，可以于20-35℃下搅拌溶解；此外，为了提高二氟泼尼酯粗品在二氯甲烷中的溶解度，也可选择搅拌并加热的方式。
[0022]
步骤s1中，脱色可以包括：向加入二氯甲烷后的二氟泼尼酯粗品溶液中加入活性炭并进行回流，回流后进行保温过滤；其中，活性炭与二氟泼尼酯粗品的质量比可以为(0.05-0.1)：1；回流的温度可以为35-40℃，时间可以为0.5-1h；保温过滤时的温度可以控制在30-40℃。
[0023]
将二氟泼尼酯粗品完全溶解在二氯甲烷中之后，加入活性炭脱色，可以获得较好的产品外观；在活性炭脱色过程中，可以选择回流的方式提高脱色效果。研究表明，回流温度为35-40℃、时间为0.5-1h时，可以获得较好的脱色效果；回流后使用保温过滤的方式，将活性炭吸附剂在二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中分离出来，以防二氟泼尼酯有效成分析出，影响收率。
[0024]
此外，步骤s1中，浓缩可以包括将脱色、过滤后的二氟泼尼酯粗品溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/3至1/4；其中，减压蒸馏的温度可以为20-35℃，真空度可以为-0.08mpa至-0.06mpa。
[0025]
步骤s2中，浓缩可以包括将加入甲醇后的二氟泼尼酯粗品混合溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/2至1/3；其中，减压蒸馏的温度可以为40-55℃，真空度可以为-0.08mpa至-0.06mpa。
[0026]
步骤s3中，浓缩可以包括将加入石油醚后的二氟泼尼酯粗品混合溶液减压蒸馏至溶液体积为原来的1/3至1/4；其中，减压蒸馏的温度可以为40-60℃，真空度可以为-0.08mpa至-0.06mpa。
[0027]
通过上述减压蒸馏将对各溶液进行浓缩，可以获得一定配比的二氯甲烷、甲醇与石油醚的混合溶剂，所形成的混合溶液具有与二氟泼尼酯中杂质较为相近的溶解度参数，以使二氟泼尼酯中杂质相比二氟泼尼酯纯品具有更好的溶解性。
[0028]
步骤s3中，搅拌析晶可以包括：将浓缩后的混合溶液搅拌降温至10-20℃后再进行析晶；其中，搅拌析晶的时间可以为1-2h；此外，静置的时间可以为1-2h。
[0029]
将二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇石油醚溶液减压蒸馏浓缩后，搅拌降温至10-20℃后再析晶，可提高混合溶剂对二氟泼尼酯杂质的溶解度，从而降低二氟泼尼酯纯品的溶解度，进而实现二氟泼尼酯粗品中杂质的去除。此外，搅拌析晶后的充分静置，可以使二氟泼尼酯纯品充分析出，进而获得较高的收率。
[0030]
步骤s3中，干燥的温度可以为70-90℃，时间可以为8-12h。当二氟泼尼酯纯品充分析出后，对其进行过滤分离，得到二氟泼尼酯湿品，将该湿品在70-90℃下干燥8-12h，即可获得白色的二氟泼尼酯精品。
[0031]
本发明对二氟泼尼酯粗品不作严格限制，可以采用本领域常规工艺制备的二氟泼尼酯粗品；具体地，二氟泼尼酯粗品中二氟泼尼酯的质量含量≤99.0％，杂质含量≥0.3％，其中杂质1的含量例如为0.5％左右；杂质2的含量例如为0.3％左右；经上述精制方法精制后，二氟泼尼酯精品中二氟泼尼酯的质量含量》99.7％，杂质1、杂质2等杂质的含量《0.1％。
[0032]
本发明的实施，至少具有以下优势：
[0033]
1、本发明采用二氯甲烷、甲醇与石油醚的混合溶剂对二氟泼尼酯粗品进行精制，在由二氯甲烷、甲醇与石油醚组成的混合溶剂中，二氟泼尼酯杂质的溶解度略高于二氟泼尼酯，使得纯化过程中二氟泼尼酯杂质始终保持较高程度的溶解，二氟泼尼酯纯品可被分离，进而得到二氟泼尼酯精品；
[0034]
2、本发明的精制方法操作简单，减少了繁琐的精制次数，在提高产品质量的同时保证了较高的收益，既经济又高效，是一种经济可行的精制工艺方法；
[0035]
3、本发明的二氟泼尼酯精品含量可提高至99.7％以上，收率提高至95％以上，同时将杂质1和杂质2的含量均降至0.1％以下，可良好地满足注册时对甾体杂质含量的要求。
附图说明
[0036]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0037]
图1为本发明各实施例所使用的二氟泼尼酯粗品的色谱测量谱图；
[0038]
图2为本发明实施例5制得的二氟泼尼酯精品的色谱测量谱图。
具体实施方式
[0039]
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0040]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0041]
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技
术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0042]
本发明实施例所使用的原料如下：
[0043]
二氟泼尼酯粗品：为河南利华制药有限公司的自制干品，其干燥失重≤0.5％，杂质1含量约0.43％，杂质2含量约0.38％，二氟泼尼酯含量为98.8％，色谱测量谱图见图1，谱结果见表1；
[0044]
二氯甲烷质量要求：含量不低于98.0％，水分≤0.1％；
[0045]
甲醇质量要求：含量不低于97.0％，水分≤0.3％；
[0046]
石油醚质量要求：沸点60-90℃，含量不低于98.0％，水分≤0.1％。
[0047]
本发明中固体物料计量以g(克)计量，液体物料计量以ml(毫升)计量，物料之比w/v指g：ml，w/w指g：g。
[0048]
本发明中使用高效液相色谱法(hplc)对二氟泼尼酯粗品及精品的纯度进行检测；其中：rt(保留时间)约14.6-14.65min处为杂质1，rt约22.6-22.65min处为杂质2，二氟泼尼酯的rt约26.6min。
[0049]
表1
[0050]
峰结果
[0051][0052]
实施例1
[0053]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及100ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至30℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于37℃下回流1h进行脱色，然后于35℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约25℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为30ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入80ml甲醇，控制蒸馏温度约50℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入120ml石油醚，控制蒸馏温度约55℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，降温至15℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在80℃下干燥10h，得白色二氟泼尼酯精品19.3g，产率96.5％。
[0054]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯精品含量约99.74％，杂质1含量约0.06％，杂质2含量约0.08％。
[0055]
实施例2
[0056]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及100ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至30℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入2g活性炭，并于35℃
下回流1h进行脱色，然后于35℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约30℃，真空度为-0.08mpa，减压蒸馏至溶液体积约为30ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入100ml甲醇，控制蒸馏温度约45℃，真空度为-0.08mpa，减压蒸馏至溶液体积约为60ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入130ml石油醚，控制蒸馏温度约50℃，真空度为-0.08mpa，减压蒸馏至溶液体积约为60ml(1/3-1/4)时，降温至20℃；在搅拌条件下保温析晶2h，然后静置2h，过滤得到湿品，将湿品在70℃下干燥12h，得白色二氟泼尼酯精品19.2g，产率96.0％。
[0057]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯精品含量约99.81％，杂质1含量约0.04％，杂质2含量约0.07％。
[0058]
实施例3
[0059]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及120ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至25℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于40℃下回流0.5h进行脱色，然后于40℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约35℃，真空度为-0.06mpa，减压蒸馏至溶液体积约为35ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入90ml甲醇，控制蒸馏温度约50℃，真空度为-0.06mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入130ml石油醚，控制蒸馏温度约45℃，真空度为-0.06mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，降温至10℃；在搅拌条件下保温析晶1.5h，然后静置1.5h，过滤得到湿品，将湿品在90℃下干燥8h，得白色二氟泼尼酯精品19.4g，产率97.0％。
[0060]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯精品含量约99.78％，杂质1含量约0.05％，杂质2含量约0.08％。
[0061]
实施例4
[0062]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及90ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至33℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于36℃下回流1h进行脱色，然后于37℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约20℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为25ml(1/3-1/4)时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入70ml甲醇，控制蒸馏温度约40℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为40ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入110ml石油醚，控制蒸馏温度约40℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为40ml时，降温至15℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在90℃下干燥8h，得白色二氟泼尼酯精品19.5g，产率97.5％。
[0063]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯含量约99.73％，杂质1含量约0.07％，杂质2含量约0.08％。
[0064]
实施例5
[0065]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及80ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至35℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入2g活性炭，并于37℃
下回流1h进行脱色，然后于30℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约25℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为20ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入70ml甲醇，控制蒸馏温度约50℃，真空为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为40ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入100ml石油醚，控制蒸馏温度约55℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为40ml(1/3-1/4)时，降温至10℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在70℃下干燥12h，得白色二氟泼尼酯精品19.4g，产率97％，色谱测量谱图见图2，谱结果见表2。
[0066]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯精品含量约99.74％，杂质1含量约0.05％，杂质2含量约0.09％。
[0067]
表2
[0068]
峰结果
[0069][0070]
实施例6
[0071]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及120ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至30℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于37℃下回流1h进行脱色，然后于30-35℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；将脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约30℃，真空为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为40ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入100ml甲醇，控制蒸馏温度约50℃，真空为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为70ml时，再向浓缩后的二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇溶液中加入140ml石油醚，控制蒸馏温度约60℃，真空为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为70ml时，降温至20℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在90℃下干燥8h，得白色二氟泼尼酯精品19.1g，产率95.5％。
[0072]
经hplc分析检测，二氟泼尼酯含量约99.84％，杂质1含量约0.04％，杂质2含量约0.06％。
[0073]
对照例1
[0074]
将100ml二氯甲烷、80ml甲醇和120ml石油醚混合，得到混合溶剂。将20g实施例1的二氟泼尼酯粗品干品与上述混合溶剂加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至30℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于37℃下回流1h进行脱色，然后于35℃下进行保温过滤，随后进行减压蒸馏，控制蒸馏温度约50℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，降温至15℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在80℃下干燥10h，得白色二氟泼尼酯精品，产率86.3％。
[0075]
对照例2
[0076]
除采用乙醚替换实施例1的甲醇之外，其余与实施例1基本相同，得到得白色二氟泼尼酯精品，产率83.1％。
[0077]
对照例3
[0078]
将250ml丙酮与750ml乙腈混合，得到混合溶剂。
[0079]
将250g二氟泼尼酯粗品溶于上述混合溶剂中，搅拌溶清，每1h降温17℃，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小时8℃的速度，继续降温至20℃，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯，收率81.3％。
[0080]
对照例4
[0081]
将20g二氟泼尼酯粗品干品以及100ml二氯甲烷加入干燥洁净的反应瓶内，搅拌并升温至30℃，使二氟泼尼酯粗品干品完全溶解；溶解后，向体系中加入1g活性炭，并于37℃下回流1h进行脱色，然后于35℃下进行保温过滤，得到脱色后的二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；向上述二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入80ml甲醇和120ml石油醚，控制蒸馏温度约50℃，真空度为-0.07mpa，减压蒸馏至溶液体积约为50ml时，降温至15℃；在搅拌条件下保温析晶1h，然后静置1h，过滤得到湿品，将湿品在80℃下干燥10h，得白色二氟泼尼酯精品，产率88.2％。
[0082]
上述结果表明：
[0083]
本发明各实施例精制得到的二氟泼尼酯的产率均在95％以上，二氟泼尼酯含量均在99.70％以上，杂质1和杂质2的含量均小于0.1％，精制产品的质量符合注册要求的限度。本发明的二氟泼尼酯精制方法在提高产品质量的同时保持了较高的收率，降低了精制成本，是一种经济可行的精制工艺方法。
[0084]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。