专利名称:氨基酸消旋方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸的一种消旋方法，具体地说是使用化学方法产生外消旋的DL-氨基酸。
背景技术：
所谓消旋是指旋光性化合物发生部分构型变化，转变成没有旋光性的立体异构体的过程。氨基酸是重要的手性化合物，具有天然的L型和非天然D型两种构型，在一定条件下，某一构型全部或部分转化成外消旋体(DL型)的过程称为氨基酸的消旋作用。L-氨基酸是一种天然氨基酸，即通常所说的人体必须的氨基酸，其性能很早就已被人们所认识，迄今在医药、食品、化工等领域有着相当广泛的应用。随着近些年来科学研究的深入，人们发现在过去认为无用的D-氨基酸，生命活动和药物制备中具有L-氨基酸所不能替代的作用。非天然的D-氨基酸已成为一类特别有用的手性源，以其作为手性前体可以合成一系列具有特殊功效的手性药物。
在工业生产中，运用L-氨基酸消旋来制备DL-氨基酸，再经拆分是获取D-氨基酸单一对映体的重要途径。对于L-氨基酸，我国有大量的生产，来源广泛，因此消旋技术非常关键。即使利用化学合成的DL氨基酸，再经拆分获取D-氨基酸单一对映体的的工艺过程，为了提高原料的利用率，拆分后的L-氨基酸仍需消旋后再进一步利用，因此研究开发实用的氨基酸消旋方法意义重大。
目前国内、外存在的氨基酸消旋研究情况如下文献(方百盈，冯大炎.必须氨基酸消旋化理论的研究与营养蛋白科学[J].1997，18(8)12-17)对氨基酸进行了碱性条件下加热消旋，大多数氨基酸消旋率在10-50％之间。
文献(Sasaji I.，et al.US 3213106，1965)在封闭的管中，150～250℃和水一起加热对12种氨基酸进行消旋实验，大多数氨基酸发生了不同程度的消旋。文献(Yamada Y，Hongo C，Yoshioka R..Method for the racemization ofoptically active amino acid[J].J Org Chem.1983，48843-846.)有机酸中，在醛催化剂作用下消旋。
CN1034183C提出一种用酰基氨基酸外消旋酶，在PH接近中性水平时仅外消旋N-酰基-α-氨基酸，其与D或L酰化氨基水解酶结合应用使DL-酰基-α一氨基羧生产旋光D或L-α氨基酸。该方法使用二种酶，由于酶的专一性和容易失去活性，难以普遍应用。
发明内容
本发明的目的是针对目前氨基酸各种消旋方法的缺陷，研究开发一种化学消旋方法，使具光学活性的氨基酸成为外消旋的DL-氨基酸。
本发明采用的技术方案是，氨基酸消旋方法，将L-氨基酸溶于乙酸溶剂中，加入乙酸酐，加热发生酰化，生成消旋的酰胺基羧酸，经脱酰基处理生成DL氨基酸
上述反应中，消旋反应发生在氨基酰胺化阶段，破坏了手性α-碳的稳定结构，形成碳负离子，α-碳负离子(Csp3)形成后，由于碳原予上电子密度较大，故不稳定，易向羰基碳原子转移，共振重排为没有手性特征的碳醇构型(Csp2)，从而实现了氨基酸的消旋化。
上述反应的R表示脂肪族、芳香族或杂环族基团。如苏氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸或脯氨酸等。
上述反应中，有机酸溶剂为无水乙酸，有机酸酐为乙酸酐，无机酸为盐酸，碱性溶液为氢氧化钠溶液。
上述反应中，无水乙酸用量为5～1Oml/g氨基酸，氨基酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1～1∶3，加热酰化温度为60～110℃。
本发明的显著进步和有益效果是某些氨基酸，例如酪氨酸，在氨基酸中以化学方法消旋是比较困难的一种，许多对其它氨基酸适用的消旋方法用于酪氨酸，都没有取得很好的消旋效果。本发明采用在纯乙酸溶剂中乙酸酐酰化消旋的方法，使L-酪氨酸的消旋率100％。进而将该方法应用于其它氨基酸，也得到了很好的消旋效果。这一氨基酸消旋的方法具有消旋完全、反应速度快、产品收率高、酸酐和有机酸溶剂可以回收循环利用、成本低等优点，具有实际应用价值。该消旋方法对绝大多数氨基酸，包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸均适用。
具体实施方式
实施例一250ml的三口烧瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml无水乙酸和22ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至110℃。记录加热的初始时间，10分钟后体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。酪氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为30min。
得到的消旋后溶液减压蒸馏除去溶剂，得到酒红色粘稠状物质，加入100ml3NHCl溶液，回流两小时，使乙酰基完全水解。用氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为3，加活性炭脱色，过滤除去活性炭，继续滴加氢氧化钠溶液至DL-酪氨酸的等电点(pH≈5～6)，过滤，干燥得到淡黄色的DL-酪氨酸。收率为90％(以原料L-酪氨酸为基准计算)。
实施例二250ml的三口烧瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml无水乙酸和22ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至100℃。记录加热的初始时间，40分钟后，体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。酪氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为60min。
实施例三250ml的三口烧瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml无水乙酸和22ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至80℃。记录加热的初始时间，80分钟后体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过30分钟取样10ml测其旋光值直至为0。酪氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为140min。
实施例四250ml的三口烧瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml无水乙酸和33ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至80℃。记录加热的初始时间，70分钟待体系澄清后。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。酪氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为90min。
实施例五250ml的三口烧瓶中加入20gL-酪氨酸，100ml无水乙酸和15.6ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至80℃。记录加热的初始时间，120分钟待体系澄清后。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过1小时取样10ml测其旋光值直至为0。酪氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为600min。
实施例六250ml的三口烧瓶中加入10.36gL-脯氨酸，75ml无水乙酸和18ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至100℃。记录加热的初始时间，10分钟后，脯氨酸完全溶解，体系澄清透明，取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。脯氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为60min。
实施例七250ml的三口烧瓶中加入16.07gL-苏氨酸，75ml无水乙酸和40ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至80℃。记录加热的初始时间，20分钟后体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过20分钟取样10ml测其旋光值直至为0。苏氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为80min。
实施例八250ml的三口烧瓶中加入10.54gL-缬氨酸，50ml无水乙酸和18ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至90℃。记录加热的初始时间，12分钟体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。缬氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为32min。
实施例九250ml的三口烧瓶中加入13.16gL-赖氨酸，150ml无水乙酸和27ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至100℃。记录加热的初始时间，5分钟体系澄清后，记录溶解所需的时间。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过20分钟取样10ml测其旋光值直至为0。赖氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为124min。
实施例十250ml的三口烧瓶中加入17.73gL-苯丙氨酸，100ml无水乙酸和18ml乙酸酐，搅拌，油浴加热至60℃。记录加热的初始时间，10分钟体系澄清。取10ml样品，用去离子水稀释到25ml测其旋光值。此后每过10分钟取样10ml测其旋光值直至为0。苯丙氨酸达到100％消旋，所需消旋时间为60min。
权利要求
1.氨基酸消旋方法，将L-氨基酸溶于乙酸溶剂中，加入乙酸酐，加热发生酰化，生成消旋的酰胺基羧酸；经脱酰基处理生成DL氨基酸 R表示脂肪族、芳香族或杂环族基团。
2.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于氨基酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1-1∶3。
3.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于乙酸溶剂用量为5-10ml/g氨基酸。
4.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征在于加热酰化温度为60～110℃。
5.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是用乙酸酐与氨基酸酰化消旋的氨基酸为L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸或L-异亮氨酸。
6.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在100ml无水乙酸中加入20克L-酪氨酸和22ml乙酸酐，搅拌加热至110℃，酪氨基酸100％消旋时间为30分钟。
7.根据权利要求
6所述的氨基酸消旋方法，其特征是将消旋后的N-乙酰酪氨酸减压蒸馏除去溶剂，加入3N盐酸溶液，回流2小时水解乙酰基，再用氢氧化钠溶液中和至pH值约为3，加活性炭脱色，过滤液滴加氢氧化钠溶液至DL酪氨酸等电点pH5～6，再过滤干燥得DL-酪氨酸。
8.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在75ml无水乙酸中加入16.07克L-苏氨酸和40ml乙酸酐，搅拌加热至80℃，苏氨酸100％消旋时间为80分钟。
9.根据权利要求
1所述的氨基酸消旋方法，其特征是在150ml无水乙酸中加入13.16克的L-赖氨酸和27ml乙酸酐，搅拌加热至100℃，赖氨酸100％消旋时间为124分钟。
专利摘要
氨基酸消旋方法，将L-氨基酸溶于乙酸溶剂中用乙酸酐酰化，使L-氨基酸消旋率100%，这种氨基酸消旋方法具有消旋完全，反应速度快收率高，酸酐和有机酸溶剂可以回收循环利用，具有成本低，实用价值高的优点，本发明的方法对大多数氨基酸包括L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-异亮氨酸均有明显消旋效果。
文档编号C07C227/36GKCN1228311SQ200410018050
公开日2005年11月23日 申请日期2004年4月29日
发明者何佺, 彭阳峰, 胡敏杰, 赵红亮, 付志强, 郑艳 申请人:何佺导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan