一种反应萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法
【专利摘要】一种新的手性萃取分离4-硝基-苯甘氨酸对映体方法，采用（S）-BINAP-金属铜配合物作为有机相手性萃取剂，萃取分离溶于水相中的4-硝基-苯甘氨酸对映体。公开了（S）-BINAP-金属铜配合物的制备方法。（S）-BINAP-金属铜配合物对4-硝基-苯甘氨酸对映体具有良好的络合能力和高的立体选择性，分离因子（α）达到4.1以上。
【专利说明】—种反应萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种手性萃取分离氨基酸消旋体的方法，其特征是采用金属配合物为手性萃取剂分离4-硝基-苯甘氨酸对映体，具体为采用(S) -BINAP-铜配合物作为手性萃取剂，萃取分离4-硝基-苯甘氨酸对映体的方法。
【背景技术】
[0002]氨基酸是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，在医学上具有防病治病的作用，特别是光学活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等药物、食物及合成一系列肽的重要前体。4-硝基-苯甘氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作为苯甘氨酸的衍生物，广泛应用于医药和食品行业中。D，L-4-硝基-苯甘氨酸可作为D型丝氨Ife转运蛋白抑制剂，在临床上可用于治疗中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、妄想症、认知障碍等。如果采用光学纯4-硝基-苯甘氨酸则可以大大提高药效，同时减小副作用。
[0003]目前制备光学纯4-硝基-苯甘氨酸主要采用不对成合成方法，生产成本高，目前每克售价在1000元以上。如果采用萃取法拆分4-硝基-苯甘氨酸外消旋体可以使成本大大降低。但常规手性萃取剂萃取分离4-硝基-苯甘氨酸外消旋体，由于选择性不高，难以满足大规模生产的需要(如申请者发现采用酒石酸酯作为萃取剂，分离因子一般在1.1以下)。因此，开发对4-硝基-苯甘氨酸对映体具有高选择性的新型手性萃取剂是实现低成本、大规模制备学纯4-硝基-苯甘氨酸的技术关键。
[0004]本专利以手性(S)-BINAP-金属铜配合物作为手性选择体(萃取剂)，对4_硝基-苯甘氨酸对映体进行对映体选择性萃取采用分离，分离因子达到4.1以上。与目前已有的萃取剂相比，这一萃取剂的对映体选择性能明显提高。用于光学纯4-硝基-苯甘氨酸的制备时，生产成本比目前采用的技术大大降低。而且用(S)-BINAP-金属铜配合物作为萃取剂重复使用性能好。
【发明内容】
[0005]本专利针对一般手性金属配合物萃取分离氨基酸对映体选择性不高的难题，提出了一种新的手性萃取方法:基于手性BINAP (2，2’ -双二苯膦基-1，I’ -联萘)_金属配合物的手性萃取技术。据报道，金属配合物表现出良好的立体选择性萃取性能，手性双膦BINAP(联萘二苯磷)已被证明是不对称催化反应中一个高度通用的配体。基于手性匹配和离子交换原理，手性BINAP金属配合物和α -氨基酸对映体形成两个具有不同稳定性的配合物，对氨基酸对映体进行萃取分离。该技术比常规手性溶剂萃取具有更强的手性分离能力，对α-氨基酸对映体具有良好的立体选择性。
[0006]本发明所采用的技术方案是:首先制备手性BINAP-金属铜配合物，以(S)-BINAP为配体，将其与铜金属离子供体同时溶解在1，2-二氯乙烷中，通过搅拌使二者发生络反应，生成具有立体选择性的(S)-BINAP-金属铜配合物，(S)-BINAP配体与铜的摩尔比:
0.25~2.5。4-硝基-苯甘氨酸对映体溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中，pH值为3~10，萃取温度为5~30°C。水相和有机相溶液两相混合，在水浴恒温振荡器中震荡12小时，静置24小时达到分配平衡；水相中对映体浓度通过HPLC分析测得；由于萃取前后体积变化很小，可以忽略不计，有机相中对映体的浓度采用差减法求得。
[0007]本发明与现有技术相比具有的优点:采用溶剂萃取法对4-硝基-苯甘氨酸进行对映体拆分，与传统的结晶法、手性试剂法、膜分离法及酶拆分法，具有工艺简单、易于工业化生产、成本较低等优点；BINAP-金属铜离子配合物作为萃取剂拆分4-硝基-苯甘氨酸对映体，具有更高的对映选择性，且用BINAP-金属铜离子配合物作萃取剂，价格便宜，重复使用性能好。
【具体实施方式】
[0008]结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。
[0009]实施例1
以六氟磷酸四乙腈铜(I)
作为萃取剂的中心离子给体，与手性(S)-BINAP在1，2-二氯乙烷中进行络合反应得到
(S)-BINAP-铜(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和铜(I )离子浓度均为I mmol/L。D, L-4-硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸浓度为2 mmol/L。经上述两步操作分别得到有机相和水相。取有机相和水相各500 mL于锥形瓶中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中4-硝基-苯甘氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算确定D和L对映体的分配系数(之和总)分别为0.299和1.113，分尚因子为3.72。
[0010]实施例2
以六氟磷酸四乙腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中进行络合反应得到(S)-BINAP-铜(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP与铜(I )离子浓度比为0.5，其中铜离子浓度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1mol/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸浓度为2mmol/L。经上述两步操作分别
得到有机相和水相。取有机相和水相各2 mL于试管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中4-硝基-苯甘氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算确定D和L对映体的分配系数aD和kL)分别为0.472和1.850，分离因子为3.92。
[0011]实施例3
以六氟磷酸四乙腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中进行络合反应得到(S)-BINAP-铜()配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP与铜(I )离子浓度比为2，其中铜离子浓度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸浓度为2 mmol/L。经上述两步操作分别得到有机相和水相。取有机相和水相各2 mL于试管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中4-硝基-苯甘氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算确定D和L对映体的分配系数Ud和 <)分别为0.319和1.327，分离因子为4.16。
[0012]实施例4
以六氟磷酸四乙腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中进行络合反应得到(S)-BINAP-铜U )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP浓度为I mmol/L,铜(I )离子浓度为2 mmol/L。D, L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 10.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸浓度为2 mmol/L。经上述两步操作分别得到有机相和水相。取有机相和水相各10 mL于试管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在20°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中4-硝基-苯甘氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算确定D和L对映体的分配系数Ud和O分别为1.160和3.147，分离因子为2.71。
[0013]实施例5
以六氟磷酸四乙腈铜(I )作为萃取剂的中心离子供体，与手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中进行络合反应得到(S)-BINAP-铜(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和铜(I )离子浓度均为I mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 7.0，控制0，卜4-硝基-苯甘氨酸浓度为2 mmol/L。经上述两步操作分别得到有机相和水相。取有机相和水相各2 mL于试管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5°C，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中4-硝基-苯甘氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算，计算得到D和L对映体的分配系数aD和总)分别为0.337和1.300，分离因子为3.86。保留萃取操作后的有机相，并用pH = 3.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液进行反萃取，由于已进入有机相的对映体与酸性反萃取相中的质子结合而进入反萃取相，且萃取剂对质子化的对映体没有结合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后对映体回收率达到98%。回收经反萃取后的有机相，更换新鲜的水相重复进行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系数和分离因子均有所降低，^和总分别为0.326和1.236，分离因子为3.79。此后重复操作，萃取性能下降不明显。第十次重复萃取丸和总分别为0.314和1.159,分离因子为3.69。可见体系重复使用性能较好。
【权利要求】
1.手性萃取分离4-硝基-苯甘氨酸对映体方法，对水相中的4-硝基-苯甘氨酸对映体，采用(S) -BINAP (2，2’ -双二苯膦基-1，I’ _联萘)_金属铜配合物作为手性萃取剂进行萃取分离，其特征在于:将一定浓度的4-硝基-苯甘氨酸对映体溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中作为水相；制备手性(S) -BINAP-金属铜配合物，并以一定浓度溶于有机溶剂得到有机相；两相混合进行萃取分离，经振荡静置后取水相进行分析，得到萃取分离4-硝基-苯甘氨酸对映体的分配系数A和分离因子a。
2.根据权利要求1所述的方法，4-硝基-苯甘氨酸对映体是溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于:NaH2P04/Na2HP0j^冲溶液pH范围是3~10。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于=(S)-BINAP(2，2’-双二苯膦基-1，I’-联萘)_金属铜配合物作为手性萃取剂。
5.根据权利要求1所述手性(S)-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在于:用手性(S) -BINAP与金属中心离子在有机溶剂中，经搅拌使二者发生络合反应制备。
6.根据权利要求1所述手性(S)-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在于:金属离子是Cu+，六氟磷酸四乙腈铜(I )作为Cu+供体。
7.根据权利要求1所述手性(S)-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在于:有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
8.根据权利要求1所述手性(S)-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在于:(S)-BINAP与金属Cu+的摩尔比0.5~2。
【文档编号】C07C229/36GK104163765SQ201310181056
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】唐课文, 张盼良, 刘昶, 周从山, 华杰, 阎建辉, 侯朝晖 申请人:湖南理工学院