乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的非氯气制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体的制备方法，属于药物化学领域，具体涉及一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法。
【背景技术】
[0002]乙酰挫胺首先由Roblin 及 Clapp (Roblin, R.0.Jr & Clapp.J.ff: J.Amer.Chem.Soc.，1950，72，4890)在1950年合成，2-氨基-5-巯基-1, 3，4-噻二唑首先与醋酸酐反应得到2-乙酰氨基-5-疏基-1，3, 4-噻二挫，再用通氯气的方法得到2-乙酰氨基-5-氯横酰基-1，3，4-噻二唑，最后用氨水氨化得到乙酰唑胺。1955年Span等专利(US222209)也公开了相同的方法制备乙酰唑胺。此法一直沿用至今，但该方法最大的缺点在于氯气法制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑，氯气是一种有毒气体，它主要通过呼吸道侵入人体并溶解在黏膜所含的水分里，生成次氯酸和盐酸，对上呼吸道黏膜造成有害的影响:次氯酸使组织受到强烈的氧化；盐酸刺激黏膜发生炎性肿胀，使呼吸道黏膜浮肿，大量分泌黏液，造成呼吸困难，所以氯气中毒的明显症状是发生剧烈的咳嗽。症状重时，会发生肺水月中，使循环作用困难而致死亡。由食道进入人体的氯气会使人恶心、呕吐、胸口疼痛和腹泻。IL空气中最多可允许含氯气0.0Olmg，超过这个量就会引起人体中毒。工业生产乙酰唑胺时使用压缩液化的液氯，储存于钢瓶中，对设备要求、工人操作熟练度要求十分严格，一旦泄露就造成严重后果，而且通氯气氧化过程无明显反应终点，反应时间长，无法被吸收的氯气泄露无法完全避免、对设备腐蚀性大、环境不友好，对操作人员身体危害较大。
[0003]
【发明内容】
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本发明要解决的技术问题是:针对现有氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑存在的不足之处，本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体
2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法。采用本发明非氯气法制备乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑，反应更为温和、环保。
[0004]为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为:
本发明提供一种乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
a、首先将质量百分浓度为15?36%的盐酸加入反应器中，然后滴加质量百分浓度为10?30%的双氧水，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5?15°C，双氧水滴加完后，在-5?15°C条件下反应0.5?3小时，反应后得到反应液；
所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为5?40:50 ;
b、然后将2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在-5?15°C条件下反应2?20小时，反应结束后得到反应物；
所述2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比为1:1 ?100 ;
C、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2?3次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑，将其进行干燥，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑。
[0005]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤a中在O?5°C条件下反应I?1.5小时。
[0006]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤a中所述盐酸与双氧水二者之间加入量的摩尔比为10?30:50。
[0007]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤b中然后在10?15°C条件下反应5?10小时。
[0008]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤b中所述2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑与步骤a中双氧水二者之间的摩尔比例为1:10?80。
[0009]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤c中所述将其进行干燥，干燥是在50?90°C条件下鼓风干燥12?24h。
[0010]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，步骤c中所得中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的纯度采用液相色谱法进行测定。
[0011]根据上述的乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，所述液相色谱法测定时，其测定条件为:色谱柱为ODS柱，4.6 X 250mm ;流量控制为1.0 ml/min ;检测器为紫外检测器；波长为310nm ;进样量为20微升；
流动相为水:甲醇:乙腈:冰醋酸=75:15:10:0.1，所述比例为体积比；
样品溶液:称取样品即所得中间体0.10g，称准至0.0OOlg，用流动相定容置于50ml容量瓶中，从中准确吸取Iml于1ml容量瓶中，再用流动相稀释定容，得到待测样品溶液。
[0012]本发明的积极有益效果:
1、本发明不采用传统的氯气法氧化并氯代2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的巯基侧链，制备乙酰唑胺中间体；而是使用更为温和、环保的双氧水-浓盐酸体系将巯基氧化氯代得到乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑。
[0013]2、本发明的方法操作更加温和、对环境更加友好，得到的乙酰唑胺中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑色泽好(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑黄色至浅褐色，本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑为白色至微黄色)，纯度高(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑纯度只有75%，本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑纯度可达95%以上)。
[0014]3、将利用本发明方法制备的乙酰唑胺中间体，用于乙酰唑胺合成收率高(传统氯气氧化法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑，用于乙酰唑胺合成收率只有409^50% ;本发明非氯气法制备的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑用于乙酰唑胺合成收率可达70°/『85%);并且所得乙酰唑胺的纯度优于传统氯气法制备的乙酰唑胺。
[0015]【具体实施方式】: 以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
[0016]实施例1:(为现有技术，即利用氯气法制备乙酰脞胺中间体)
首先将2-氨基-5-巯基-1,3，4-噻二唑(200g，l.5mol)、醋酸酐(170mL)和冰醋酸(440mL)置于反应瓶中，加热回流3h，反应结束后冷却至20°C，过滤，滤饼用水洗涤，45°C真空干燥，得淡黄色固体2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑235g。
[0017]将上述制得的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(50.0g)和33%冰醋酸水溶液(290mL)置于反应瓶中，冰浴下，缓慢通入氯气，至反应物吸收饱和为止，所得反应物进行过滤，滤饼用水洗涤，得棕黄色固体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑；液相纯度为75%。
[0018]上述制得的2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑逐步加到300mL浓氨水中，保持冰浴，加毕，保温反应lh，加入冰水600mL，冰浴下滴加浓硫酸酸化至pH 3?4，过滤、水洗，45°C鼓风干燥得深黄色乙酰唑胺固体25g，摩尔收率47%(以2-氨基_5_巯基-1，3，4-噻二唑计算)；液相纯度97%。
[0019]实施例2:
本发明乙酰唑胺关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑的非氯气制备方法，该制备方法的详细步骤如下:
a、首先将质量百分浓度为35%的盐酸10mL加入反应器中，然后滴加质量百分浓度为30%的双氧水180mL，滴加过程中利用冰盐浴控制反应体系温度为-5?0°C，双氧水滴加完后，升温至5?10°C条件下反应I小时，反应后得到反应液；
b、然后将10.0g 2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑分批加入步骤a得到的反应液中，加入的2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑悬浮于反应体系中，然后在10?15°C条件下保温反应5h，反应结束后得到反应物；
c、将步骤b所得反应物直接进行抽滤，所得滤饼用水洗涤2次，得到中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑14.lg，将其在80°C条件下鼓风干燥16h，干燥后得到制备乙酰唑胺的关键中间体2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1，3，4-噻二唑10.6g。经检测，所得中间体的液相纯度为95%。产物经NMR鉴定，结构正确。
[0020]本实施例采用的2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑参照实施例1制备。