3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、绿色环保的制备3-(4_氨 基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2, 6-哌啶二酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 来那度胺（Lenalidomide/Revlimid)用于治疗骨髓增生异常综合征，对细胞内多 种生物途径都有影响。celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多 发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征 是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而 不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑 制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症 状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方 法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包 括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出 现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染 色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20%~30%。
[0003]该品是用于治疗孕吐的曾引起数以千计的婴儿出生缺陷的沙利度胺 (thalidomide)的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不 会引起婴儿出生缺陷。
[0004] 来那度胺的结构式为：
【主权项】
1. 一种制备式（I)化合物的方法，
所述方法包括在还原体系存在下，使式（II)化合物在有机溶剂中反应，制得目标化合 物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原体系选自氢气-钯炭体系、 铁-盐酸体系、氢气-雷尼镍体系、水合肼体系、甲酸铵-钯炭体系，优选甲酸铵-钯炭体系。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、 甲醇、二甲亚砜、正丁醇和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选甲醇、二甲亚砜和/或 N-甲基吡咯烷酮，更优选二甲亚砜。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度需控制在O~50°C，优 选 30 ~40°C。
【专利摘要】本发明涉及3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方法。该方法包括在还原体系存在下，使式（II）化合物在有机溶剂中反应制得目标产物。本发明所提供的制备方法无需使用氢气作为还原剂，安全、低成本、高产率、易纯化、易工业化。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104710405
【申请号】CN201310687258
【发明人】刘学良, 徐士伟, 仇伟强
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月13日