墨蝶呤和四氢乳酰蝶呤的制造法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为药品有用的墨蝶呤、乳酰蝶呤、以及四氢乳酰蝶呤的制造法。
【背景技术】
[0002] 四氢生物蝶呤（BH4,沙丙蝶呤）由于控制着由血管内皮型的一氧化氮生成酶 (NOS)生成一氧化氮，因此，认为对于治疗、改善与由NOS生成的一氧化氮相关的各种疾病、 例如帕金森氏病、脑缺血、蛛网膜下腔出血后痉挛、缺血再灌注损伤等脑血管损伤、心肌炎、 冠脉痉挛、心脏肥大、动脉硬化、高血压、血栓、感染症、内毒素休克、肝硬化、肥厚性幽门狭 窄、胃粘膜损伤、肺动脉高血压、肾损伤、阳瘘、血糖降低作用等是有效的。
[0003] 另外，BH4在五羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等脑内神经递质的生物合 成路径中起到重要的作用，并暗示了如果在细胞内引起BH4缺乏，则会引发中枢性精神障 害（苯酮尿症、抑郁症、贪食症、自闭症、意识障碍、认知障碍等）、中枢性运动障碍（肌肉张 力、僵直、震颤等）这样的脑功能障碍。然而，对于BH4末梢给药，由于BH4被血脑屏障阻挡 而不能到达脑神经细胞，因此，没有观察到改善这些症状。
[0004] 最近，发现墨蝶呤比BH4易通过血脑屏障且易进入组织。报道了如果将墨蝶呤从 末梢给药，则会通过血脑屏障并在脑内转化成BH4而使脑内BH4增加、以及墨蝶呤的给予作 为脑功能障碍预防治疗药是有用的（专利文献1)。
[0005] BH4有各种各样的生理活性，具有水溶性非常高、经给药的BH4大部分立即排到尿 中的性质。所以，认为易于被摄取到细胞内的墨蝶呤比BH4的生物学利用率高。另外，属于 天然物的墨蝶呤、属于其类似物的乳酰蝶呤、四氢乳酰蝶呤的安全性高，于是可以期待各种 活性。
[0006] 作为墨蝶呤的合成法，已知使7, 8-二氢蝶呤与α -酮-β -羟基丁酸在氯化锌的 存在下进行反应的方法（非专利文献1)、以及将ΒΗ4进行空气氧化6天的方法（非专利文 献2)。
[0007] 作为乳酰蝶呤的合成法，已知通过氧化来获得墨蝶呤（非专利文献3、4)。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :国际公开第2011/132435号
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献1 :日本化学会志，206-208 (1972)
[0013] 非专利文献 2 Helvetica Chimica Acta, 61 (7) ,2731 (1978)
[0014] 非专利文献 3 :Zoological Magazine 86, 29(1977)
[0015] 非专利文献 4 :Biochemical genetics 17, 351 (1979)
【发明内容】
[0016] 发明所要解决的课题
[0017] 然而，非专利文献1记载的方法中，仅生成痕量的墨蝶呤，不是稳定的供给方法。 另外，非专利文献2的方法中，将非常昂贵的BH4用作原料，这也不会是能够在工业上稳定 供给的方法。另外，非专利文献2的方法也存在反应时间长、BH4被氧化而得的生物蝶呤、侧 链的β位羟基脱离而得的脱氧墨蝶呤等副生成物也大量生成的问题。另外，非专利文献3 和4的乳酰蝶呤合成法中，将工业上难以获得的墨蝶呤作为原料，而且收率也低，不是稳定 供给方法。
[0018] 因此，本发明的课题在于，提供能够稳定地供给最近发现作为药品有用的墨蝶呤、 乳酰蝶呤以及四氢乳酰蝶呤的新制造法。
[0019] 用于解决课题的手段
[0020] 于是，本发明人研宄了利用能够获得的原料的墨蝶呤、乳酰蝶呤以及四氢乳酰蝶 呤的合成法，结果发现，如果将下述式（1)的化合物或式（7)的化合物用作起始原料，则会 收率良好地获得墨蝶呤、乳酰蝶呤以及四氢乳酰蝶呤，能够首次将这些化合物作为药品稳 定供给，从而完成了本发明。
[0021] SP，本发明涉及以下〔1〕~〔32〕。
【主权项】
1. 式（3)表示的墨蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（2)表示的乳酰蝶呤或其盐 还原，
2. 根据权利要求1所述的制造法，其中，还原反应是利用亚硫酸盐、连二亚硫酸盐或硫 代硫酸盐的还原、或者碱性条件下的接触还原。
3. 式（3)表示的墨蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（4)表示的四氢乳酰蝶呤或 其盐氧化，
4. 根据权利要求3所述的制造法，其中，氧化反应是利用过酸的氧化、或者中性或碱性 条件下的空气氧化。
5. 式（4)表示的四氢乳酰蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（2)表示的乳酰蝶呤 或其盐还原，
6. 根据权利要求5所述的制造法，其中，还原反应是利用BH 3系还原剂的还原、或者碱 性条件下的接触还原。
7. 根据权利要求5所述的制造法，其中，还原反应是酸性条件下利用BH3系还原剂的还 原、或者碱性条件下的接触还原。
8. 式（3)表示的墨蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（2)表示的乳酰蝶呤或其盐 还原，获得式（4)表示的四氢乳酰蝶呤或其盐，接着将该化合物（4)氧化，
9. 根据权利要求8所述的制造法，其中，还原反应是利用BH3系还原剂的还原、或者碱 性条件下的接触还原，氧化反应是利用过酸的氧化、或者中性或碱性条件下的空气氧化。
10. 根据权利要求9所述的制造法，其中，还原反应是酸性条件下利用BH 3系还原剂的 还原、或者碱性条件下的接触还原。
11. 式（3)表示的墨蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（5)表示的化合物脱保护，
式（5)中，Ra和Rb表示相同或不同的保护基，IT和Rt^示氢原子或保护基，
12. 根据权利要求11所述的制造法，其中，脱保护反应是pKal2以下的碱或酸的存在下 的水解或溶剂分解、或者利用氟阴离子的脱保护。
13. 式（3)表示的墨蝶呤或其盐的制造法，其特征在于，将式（8)表示的化合物氧化，获 得式（5-1)表示的化合物，接着，将得到的化合物脱保护， ￥\
式⑶中，R3、R4以及R5表示相同或不同的保护基，R6表示氢原子或保护基，
式（5