一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种钆塞酸二钠中间体化合物（4S)-4-(4-乙 氧基苄基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂十一烷二酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 礼塞酸二钠（Gadoxetic acid disodium, Gd-EOB-DTPA)，是德国先灵公司开发的 新型肝脏特异性MR造影剂，能够显著提高Tl加权MR对肝内病灶的检出率，结合能够反映 病灶血供特点的强化初期动态Tl加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶的定性诊断准确 性。2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基 二乙三胺五乙酸配体螯合而成，正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组 织的Tl弛豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有 助于肝脏病变的早期诊断和治疗。
[0003] (4S) -4- (4-乙氧基苄基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂十一烷二酸(式 I化合物）是钆塞酸二钠的关键中间体（见说明书附图1，图1是式I化合物的化学式）。
[0004] 目前文献报道的的（4S)-4-(4-乙氧基苄基）-3,6,9-三（羧化甲基）-3,6,9-三 氮杂十一烷二酸合成方法有一下几种： 专利US5695739公开了采用S-1-(4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5二胺（式VII化 合物）与溴乙酸叔丁酯反应得到式II化合物，然后通过水解得到（4S)-4-(4-乙氧基苄 基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂十一烷二酸(式I化合物）（见说明书附图2,图 2是式VII化合物与溴乙酸叔丁酯反应得到式II化合物，然后通过水解得到式I化合物的 附图）； 专利US6039931公开了采用S-I- (4-羟基苯基）-3-氮杂戊烷-1，5二胺(式V化合物） 与溴乙酸叔丁酯反应得到式IV化合物，式IV化合物再与碘乙烷进行烷基化得到式II化合 物，然后通过水解得到（4S)-4-(4-乙氧基苄基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂 十一烷二酸(式I化合物）（见说明书附图3,图3是式V化合物与溴乙酸叔丁酯反应得到式 IV化合物，式IV化合物再与碘乙烷进行烷基化得到式II化合物，然后通过水解得到式I化 合物的附图）； 上述方法由于需要在三个氮上接5个乙酸叔丁酯，而溴乙酸叔丁酯结构较大，有空间 位阻，因此容易反应不彻底导致产物杂质较多，式II化合物提纯需要采用制备液相，因此 现有技术不适于规模化生产。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的不足，本发明提供一种新的制备钆塞酸二钠中间体式I化合 物的方法，可用于钆塞酸二钠工业化生产。
[0006] 本发明的技术方案如下： (1) 一种新的制备钆塞酸二钠中间体式I化合物的方法(见说明书附图1) 根据本发明，式I化合物的制备方法，采用s-1- (4-羟基苯基）-3-氮杂戊烷-I，5二胺 (式III化合物)与式VI化合物反应一步得到钆塞酸二钠中间体式I化合物(见说明书附图 4,图4是式III化合物与式VI化合物反应一步得到式I化合物的附图)，其中S-1-(4-羟 基苯基）-3-氮杂戊烷_1，5二胺(式III化合物）可根据专利CN200710019379. O报道的方 法制备得到。
[0007] 式VI化合物中的X为卤代物，具体为Cl、Br。
[0008] 式I化合物其制备方法包括如下步骤： 将式III化合物溶于水中，加入氢氧化钠，再加入式VI化合物，升温回流反应20-40小 时，降至室温后用无机酸调节pH为2-3,过滤，干燥得到式I化合物。
[0009] 本发明的特征在于，首次采用式III化合物与式VI化合物反应制备式I化合物。
[0010] 根据本发明，式III化合物与氢氧化钠的质量比为1: 1~2 ; 根据本发明，式III化合物与式VI化合物的摩尔比为1: 6~10; 根据本发明，回流反应时间为20-40小时，优选30小时； 根据本发明，所述的无机酸为硫酸、盐酸； 和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果： 本发明提供一种新的制备钆塞酸二钠中间体式I化合物的方法，本发明避免或消除了 现有技术的前述缺陷。本发明的优良效果如下： ① 工艺杂质少，产物纯度高； ② 绿色反应，未采用有机溶剂，未产生有机反应副产物，环境友好； ③ 本发明工艺简洁，原料易得，成本较低，适宜大规模工业化生产。
[0011]
【具体实施方式】
[0012] 以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于 本发明的范围。
[0013] 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性或具体的描述。虽然为 实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽 可能详细描述。
[0014] 实施例1:(4S) -4- (4-乙氧基苄基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂十一 烷二酸(式I化合物）的制备。
[0015] 将S-1-(4-羟基苯基）-3-氮杂戊烷_1，5二胺(式III化合物）（lkg，4.21mol)溶 于水中，加入氢氧化钠（Ikg),再加入氯乙酸钠（2. 94kg，25. 3mol)，升温回流反应30小时， 降至室温后用浓盐酸调节pH为2-3,过滤，干燥得到式I化合物I. 67kg，收率：75. 1%，纯度 98. 2%。
[0016] 实施例2:(4S)-4-(4-乙氧基苄基）-3, 6, 9-三（羧化甲基）-3, 6, 9-三氮杂十一 烷二酸(式I化合物）的制备。
[0017] 将式III化合物（lkg，4. 21mol)溶于水中，加入氢氧化钠（2kg)，再加入溴乙酸钠 (4. 75kg，29. 5mol)，升温回流反应20小时，降至室温后用硫酸调节pH为2-3,过滤，干燥得 到式I化合物I. 64kg，收率：73. 8%，纯度98. 0%。
[0018] 实施例3 : (4S)-4-(4-乙氧基苄基）-3,6,9_三（羧化甲基）-3,6,9_三氮杂十一 烷二酸(式I化合物）的制备。
[0019] 将式III化合物（lkg，4. 21mol)溶于水中，加入氢氧化钠（2kg)，再加入氯乙酸钠 (4. 91kg，42. Imol )，升温回流反应40小时，降至室温后用硫酸调节pH为2-3,过滤，干燥得 到式I化合物1. 72,收率：77. 4%，纯度98. 7%。
【主权项】
1. 一种制备钆塞酸二钠中间体式I化合物的方法，所述方法为：将式III化合物溶于 水中，加入氢氧化钠，再加入式VI化合物，升温回流反应20-40小时，降至室温后用无机酸 调节pH为2-3,过滤，干燥得到式I化合物。
2. 其反应式如下：
其中，X为卤代物，具体为Cl、Br ; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式ΠΙ化合物与氢氧化钠的 质量比为1:广2; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式ΠΙ化合物与式VI化合 物的摩尔比为1: 6~10 ; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，回流反应时间为20-40小 时，优选30小时； 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机酸为硫酸、盐酸。
【专利摘要】本发明公开了一种新的钆塞酸二钠中间体(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸（式I化合物）的制备方法，本发明提供的钆塞酸二钠中间体式I化合物的制备方法解决了现有技术中工艺繁琐，杂质多等不适宜工业化生产的问题。本发明的制备方法简单，反应体系温和，副反应少，绿色环保，适宜大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C227-18, C07C229-16
【公开号】CN104761461
【申请号】CN201410281984
【发明人】宫庆创, 李国丽, 翟兆彬, 司志现
【申请人】山东富创医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年9月9日