合成富马酸乙酯的方法及其作为中间体的用图
【专利说明】
[0001] 相关申请交叉引用 本临时专利申请不对任何先前提交要求优先权。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于递送活性剂的组合物，特别是生物活性剂。公开的实施方案属于 化学合成领域，更具体地讲，涉及制备富马酸4-硝基苯酯乙酯的改进合成方法及其作为化 学中间体的用途。
[0003] 背景 在对患者的活性剂给药中，药物递送是个持续存在的问题。递送活性剂的常规方法通 常严重受生物、化学和物理屏障限制。一般这些屏障由通过其发生递送的环境、递送的靶环 境或靶本身所形成。
[0004] 生物活性剂特别易受这些屏障影响。例如，在药理剂和治疗剂递送到人时，身体形 成屏障。物理屏障的实例是在达到靶前必须穿过的皮肤和各种器官膜。化学屏障包括但不 限于pH变化、脂双层和降解酶。
[0005] 在口腔递送系统的设计中，这些屏障特别重要。很多生物活性剂的口腔递送是对 于动物给药选择的途径，如果不是对于生物、化学和物理屏障，例如在胃肠（GI)道中不同 的PH、强效消化酶和活性剂不可渗透的胃肠膜。在一般不适用于口服的很多剂中有生物活 性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；和 其它有机物质。在胃肠道中通过酸水解、酶等使这些剂快速无效或被破坏。
[0006] 口服易受影响的药理剂的早前方法依赖辅助剂辅助给药（例如，间苯二酚和非离 子表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚）以人工增加肠壁的穿透性； 和酶抑制剂辅助给药（例如，胰蛋白酶抑制剂、氟磷酸二异丙酯（DFF)和特斯乐）以抑制酶 降解。
[0007] 脂质体已被描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统。参见例如美国专利 4, 239, 754;Patel等（1976)，FEBSLetters, 62 卷，60 页；和Hashimoto等（1979)， EndocrinologyJapan, 26 卷，337 页。
[0008] 然而，药物递送系统的宽范围使用被排除，因为：⑴系统需要毒性量辅助剂或抑 制剂；（2)适合的低分子量载运物（cargos)(即，活性剂）不可得到；（3)系统显示不良的 稳定性和不足的保存期限；(4)系统难以制备；（5)系统不能保护活性剂（载运物）；(6)系 统不利地改变活性剂；或（7)系统不能允许或促进活性剂吸收。
[0009] 更近来，已用混合氨基酸的人工聚合物（类蛋白质）微球递送药物。例如，美国专 利4, 925, 673描述包含类蛋白质微球载体的药物及其制备方法和用途。这些类蛋白质微球 可用于递送多种活性剂。
[0010] 在本领域仍需要容易制备且可递送宽范围活性剂的简单、廉价的递送系统。已显 示有希望的一类递送系统为二酮基哌嗪OKP)。具体地讲，3, 6-双取代-2, 5-二酮基哌嗪 已显示有效将生物活性剂递送到肺的全身循环 根据DKP和给药途径，DKP分子可能需要取代和/或修饰结合到二酮基哌嗪环的侧链， 以优化现有用于递送途径的赋形剂的分布。这样的一种基团包括具有经取代的氨基烷基的 二酮基哌嗪，或者称为3, 6-氨基烷基-2, 5-二酮基哌嗪。取代侧链氨基通常包括与亲电子 试剂反应。选择适合的亲电子试剂涉及很多因素，例如商业可得性，是否适合大规模生产， 或是否难以分离用于随后与氨基烷基-二酮基哌嗪反应。
[0011] 富马酰侧链引入到例如3, 6-氨基烷基-2, 5-二酮基哌嗪上作为赋形剂已证明特 别有利。然而，引入这种富马酰部分需要相当多的合成工作。用于DKP官能化的一种选项利 用以下事实：氨基烷基可用作亲核试剂进一步修饰二酮基哌嗪赋形剂。富马酸单乙酯酰氯 (EFC)是已知并且可以购得的，然而，缺点是制药规模地使用酰氯。一些缺点包括有限的反 应性、纯度、可能在商业可得性方面积压等。因此，增加亲电子位点的反应性可能有利。实 现这一点的方式是通过富马酸乙酯的对硝基苯酚酯、富马酸4-硝基苯酯乙酯或其它活化 富马酸乙酯。
[0012] 另外，任何生产规模的化学品制造工作涉及相当大的成本和时间压力，包括赋形 剂，例如前述二酮基哌嗪。因此，不仅需要具有最佳物理化学性质的赋形剂，而且需要那些 化学物质的优化生产规模制造。这不仅应考虑原料和反应成本，而且应考虑反应器产量和 合成目标分子花费的时间。使化学过程总收率达到最大的总体方法包括使沿化学途径的各 中间体的收率和纯度达到最大。这经常要求在随后反应之前分离和纯化各中间体。通过采 用这种方法，希望：a)防止来自各步骤的副产物和未反应原料与以后引入的中间体或原料 相互作用；并且b)通过预先去除先前副产物、原料等，简化最终目标的纯化，从而通过减少 由于可能进行的纯化损失的量而使最终目标收率达到最大。
[0013] 概述 通过以下更详细描述的化合物和方法，满足现有技术的这些和其它未满足的需求。用 经取代的3, 6-氨基烷基-2, 5-二酮基哌嗪作为药物赋形剂已显示大有希望。特别关注的 是羧基取代的氨基烷基-二酮基哌嗪，例如由式I(R^R^cooig描述的那些化合物。
【主权项】
1. 一种制备式（1) (R=H或己基，n=3)的二酬基嗽嗦的方法，所述方法包括；
产生氨基烷基二酬基嗽嗦； 提供富马酸单己醋的活化衍生物； 使所述氨基烷基-二酬基嗽嗦与所述活化富马酸单己醋衍生物反应； 其中使所述富马酸单己醋的活化衍生物与所述氨基烷基二酬基嗽嗦在不纯化下原位 反应。
2. 权利要求1的方法，所述方法进一步包括在与所述活化富马酸单己醋反应之前从 所述氨基烷基-二酬基嗽嗦去除保护基的步骤。
3. 权利要求1的方法，其中所述活化衍生物为4-硝基苯基醋。
4. 权利要求1的方法，其中所述活化衍生物为从富马酸单己醋和一种试剂反应产生 的混合酢，所述试剂选自二苯基磯酷基叠氮、新戊酷氯、氯横酷异氯酸醋和=氣己酸酢。
5. 权利要求1的方法，其中所述活化衍生物为通过富马酸单己醋酷氯与新戊酸反应 产生的混合酢。
6. 权利要求1的方法，所述方法进一步包括式1的二酬基嗽嗦的己基醋的皂化。
7. 权利要求1的方法，所述方法进一步在与氨基烷基二酬基嗽嗦反应之前分离富马 酸单己醋的活化衍生物。
8. -种合成富马酸单己醋的活化4-硝基苯基醋的方法，所述方法包括： 在第一反应混合物中，提供富马酸单己醋的反应性亲电子衍生物； 在第二反应混合物中，通过与适合的碱反应产生4-硝基苯酪的盐，所述碱选自有机和 无机金属碱；和 在不纯化下将所述混合物组合。
9. 权利要求8的方法，其中所述碱为无机金属碱。
10. 权利要求8的方法，其中所述碱为氨氧化钢。
11. 权利要求8的方法，其中所述反应性亲电子衍生物为富马酸单己醋酷氯。
12. 权利要求8的方法，其中所述反应性亲电子衍生物为富马酸单己醋酷混合酢。
13. -种合成富马酸单己醋的混合酢的方法，所述方法包括： 在第一反应混合物中，在适合溶剂中混合富马酸单己醋和质子清除剂； 加入亲电子试剂；和 在不纯化下，在式1的二酬基嗽嗦合成中使用该种混合物。
14. 权利要求13的方法，其中所述亲电子试剂选自：二苯基磯酷基叠氮、新戊酷氯、氯 横酷异氯酸醋、S氣己酸酢和富马酸单己醋酷氯。
15. 权利要求13的方法，其中所述质子清除剂为有机胺。
16. 权利要求13的方法，其中所述溶剂为极性有机溶剂。
【专利摘要】公开的实施方案涉及合成活化富马酸酯中间体的改进方法及其在化学合成中的用途。公开的实施方案描述合成活化富马酸酯，包括从活化基团衍生的那些酯，活化基团包括：4-硝基苯基、二苯基磷酰基叠氮、新戊酰氯、氯磺酰异氰酸酯、对硝基苯酚、MEF、三氟乙酰基和氯，活化富马酸酯如富马酸单乙酯酰氯，随后原位使用活化酯。其它实施方案描述从未分离和未纯化中间体改进合成经取代的氨基烷基-二酮基哌嗪，允许提高收率和反应器产量。
【IPC分类】C07D241-08
【公开号】CN104797563
【申请号】CN201380033409
【发明人】凯利·克拉夫特, 约翰·弗里曼, 保罗·舎温斯基, 文尼·帕维亚, 奥托·范特西尔, 纳夫尼特·考尔
【申请人】曼坎德公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年3月15日
【公告号】CA2871126A1, EP2841422A1, US20130289278, WO2013162764A1