包含富马酸酯的控释药物组合物的制作方法

专利名称：：包含富马酸酯的控释药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含富马酸酯作为活性物质的控释药物组合物。这些组合物适合用于治疗例如牛皮痺或者其他过度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被设计成以受控方式释放富马酸，以便能够避免活性物质口服给药后在胃肠道内的局部高浓度，由此能够减少胃肠副作用。
背景技术：
：富马酸酯、即富马酸二曱酯与氢化富马酸乙酯的组合已经用于治疗牛皮癣达4艮多年。该组合的市售品名为Fumaderm③。其为口用片剂的剂型，有两种不同的剂量强度可用(Fumaderminitial和Fumaderm):FumadermInitialFumaderm富马酸二甲酯30mg120mg氢化富马酸乙酯钙盐67mg87mg氢化富马酸乙酯镁盐5mg5mg氢化富马酸乙酯锌盐3mg3mg这两种强度旨在应用在各自基础的剂量制度中，始于Fumaderminitial,剂量逐步扩大，然后在例如治疗三周后转换为Fumaderm,Fumaderminitial和Fumaderm⑧都是肠溶衣片。另一种市售组合物是Fumaraat120,含有120mg富马酸二甲酯和95mg富马酸单乙酉旨钾(TioFarma，0ud-Beijerland,Netherlands)。在最近一份出版物中(Litjens等Br.J.Clin.Pharmacol.2004，vol.58:4，pp.429-432)，描迷了F飄raat120③在健康受试者中的药动学曲线。结果显示，在单次口服剂量的Fumaraat120@之后，血清富马酸单甲酯浓度上升，并且观察到可以忽略不计的富马酸二曱酯和富马酸浓度。这些结果表明，富马酸二甲酯在碱性环境中被迅速水解为富马酸单甲酯，但是根据作者的看法，在酸性环境中则不然，由于该组合物是肠溶衣型，可以设想富马酸酯的摄取主要发生在小肠中，在那里富马酸二曱酯在摄取之前由于碱性环境被水解为单酯，或者它可以在循环中由于酯酶被迅速转化。此外，该研究显示t阻和C,受到食物的影响，也就是说伴随着食物摄取，t^被延长(禁食条件的平均值为182min，而进食条件的平均值为361min)(禁食的滞后时间为90min，进食的滞后时间为300min),C园被降低(禁食0.84mg/l，进食0.48mg/l)。另一项利用两片FumadermPforte在健康受试者中进行的研究(ReddingiusW.G.BioanalysisandPharmacokineticsofFumaratesinHumans.DissertationETHZurichNo.12199(1997))揭示了Cax值(根据富马酸单乙酯或单甲酯测定)在1.0至2.4ng/ml范围内，t阻在4.8至6.0小时范围内。US6，277，882和US6，355，676分别公开了氢化富马酸烷基酯和某些富马酸单烷基酯盐的用途，用于制备治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎和克罗恩氏局限性肠炎的微型片。US6,509，376公开了某些富马酸二烷基酯的用途，用于制备用在移植医学或自身免疫疾病疗法中的药物制备物，为微型片或颗粒的形式。US5，424，332公开了富马酸单烷基酯的钙、镁、锌和铁盐。US6，359，003公开了通过使用富马酸单烷基酯或其盐选择性抑制宿主-移植物反应来治疗移植排斥。US4,959，389公开了组合物，含有富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯的组合的不同盐。GB1,153,927涉及医药组合物，包含二甲基马来酸酐和/或二甲基马来酸和/或二曱基富马酸化合物。来自BMCDermatology,vol.2，no.5,2002的案例报道"Treatmentofdisseminatedgranulomaannularewithfumaricacidesters"涉及用富马酸酯治疗。US2004/0038889公开了使用富马酸酰胺用于治疗自体免疫疾病、线粒体(mithchondrial)疾病、和NF-kappaB介导的疾病以及用于移植药物中。W089/01830公开了富马酸二酰胺和单酰胺，用于治疗牛皮縳.不过，富马酸酯疗法、例如象Fumaderm⑧经常引起胃肠副作用，例如发胀、腹泻、上腹部绞痛、气胀和恶心。因此，需要开发包含一种或多种有治疗或预防活性的富马酸酯的组合物，它们提供改进的治疗，同时减少口服给药后的胃肠相关副作用。此外，目前商业上可获得的产品含有两种不同酯的组合，其中一种酯(也就是氢化富马酸乙酯，它是富马酸的单乙基酯)以三种不同的盐形式存在(也就是钙盐、镁盐和锌盐)。尽管每种单个形式都可以具有其自身的治疗曲线，不过如果可能的话提供更简单的产品将是有利的，目的是获得适合的治疗效果。本发明人设想，借助一种药物组合物的给药可以获得改进的治疗制度，该药物组合物被设计成以受控方式递送活性物质，也就是与商业上可获得的产品相比延长、延緩和/或延迟的方式。此外，设想利用单独的单一富马酸酯，例如二曱基富马酸，可以达到适合的治疗应答，代替使用不同富马酸酯的组合。附图的简要说明图1显示如实施例1所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。图2显示如实施例2所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。图3显示如实施例3所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。图4显示如实施例4所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。图5显示如实施例5所述制备的片剂样品(在包肠溶衣之前)的体外溶解曲线实例。发明概述本发明在一方面提供药物组合物，包含作为活性物质的40%至50重量％的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(C「C5)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐，8至15重量％的药学上可接受的聚合物，和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂。在另一方面，本发明提供了一种治疗下述疾病的方法和药物组合物制备用于治疗下述疾病的药品的用途牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎、炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、青少年发作的糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫氏病、SLE(系统性红斑狼疳)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动型(狼疮样)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛、器官移植(排斥的预防)、肉样瘤病、脂性渐进性坏死或环形肉芽胂，该方法包含对有需要的患者口服给予有效剂量的根据本发明的药物组合物。
发明内容如上所述，本发明人设想适合于减少胃肠副作用的方式是活性物质以控释组合物的形式给药。现已发现，如果混合作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(C广Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，可以获得特别合适的控释组合物。在一个方面，本发明涉及药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和富马酸的单-(C广Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂。在一个方面，本发明涉及药物组合物，包含作为活性物质的40%至50重量M的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、8%至15重量％的药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂。在本发明的又一方面，所述富马酸酯的量为42%至48重量％。在本发明的另一方面，所述药学上可接受的聚合物的量为9%至14重量％。在又一方面，本发明涉及药物组合物，其进一步包含0.1%至5重量％亲水性赋形剂。在本发明的另一方面，所述药物组合物包含1%至4重量％亲水性赋形剂。在本发明的又一方面，所述药物组合物为片剂的形式，在本发明的又一方面，所述药物组合物提供有肠溶包衣。在本发明的一个方面，所述药物组合物因此为提供有肠溶包衣的片剂的形式，pH控释(也公知为pH依赖性释放)所述富马酸酯。通常，设计所述释放使得只有少量(如果有的话)所述富马酸酯在胃中释放(pH至多大约3)，而剩余的，也即大多数富马酸酯在肠道中释放(pH转变成大约6-7)。这种pH控释可以通过提供本发明的具有肠溶包衣的组合物而获得(整个组合物或者，当所述组合物为多颗粒组合物时，个体单位)。因此，在又一个方面，本发明涉及口服控释药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(d-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前3个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约50%w/w被释放，和/或在试验开始后前4个小时内，富马酸酯总量至多有大约70%w/w被释放，和/或在试验开始后前5个小时内，富马酸酯的总量至多有大约85%w/w#皮释放，和/或在试验开始后前6个小时内，该组合物所含有的富马酸酯的总量至多有大约95%w/w被释放，和/或在试验开始后前7个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约98%w/w被释放，和/或在试验开始后前9个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99%w/w被释放，和/或在试验开始后前12个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99%w/w被释放。因此，在再一个方面，本发明涉及口服控释药物组合物，包含作为活性物质的40%至50重量％的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、8°/。至15重量％的药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩冲液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前3个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约50%w/w被释放，和/或在试验开始后前4个小时内，富马酸酯总量至多有大约70%w/w被释放，和/或在试验开始后前5个小时内，富马酸酯的总量至多有大约85%w/w被释放，和/或在试验开始后前6个小时内，该组合物所含有的富马酸酯的总量至多有大约95%w/w被释放，和/或在试验开始后前7个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约98%w/w被释放，和/或在试验开始后前9个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99%w/w被释放，和/或在试验开始后前12个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约99%w/w被释放。在本文中，控释组合物是这样一种组合物，它被设计成当在可比条件下试验时(例如就体内研究而言剂量相当，伴有或没有标准化膳食等，或者就体外研究而言剂量相当，溶解试验装置和工作条件，例如包括所采用的溶解介质的组成、体积和温度，旋转速度等)，与商业上可获得的产品Fumaderm⑧相比，以延长、延緩和/或延迟的方式释放富马酸酯。体内释放可以如下测试，在预定时间测量血浆浓度，由此得到有关富马酸酯、或者如果相关的话其代谢产物的血浆浓度-时间曲线(例如在富马酸二曱酯的情况下，活性物质被设想为氢化富马酸曱酯，也就是富马酸的单甲基酯)。此外，设想代谢已经发生在胃肠道内或者在穿过胃肠粘膜期间或者在首次通过肝循环之后。因此，当给予富马酸二甲酯时，所要在血浆中寻找的相关组分可能是富马酸的单甲基酯，而不是二甲基酯。也可以利用其他试验测定体内活性物质释放或者给出其量度。因而，可以使用动物(例如小鼠、大鼠、狗等)作为模型。动物接受所研究的组合物，在指定的时间之后处死动物，在血浆或特定器官中测定或者从肠内容物中提取活性成分(或其代谢产物，如果相关的话)的含量。另一项试验牵涉特定一段动物肠道的使用。将该段置于适合的溶解装置中，该装置含有两个舱(供体和受体)，被该段肠道分开，将所研究的组合物置于一个舱(供体舱)中的适合介质中。组合物将释放活性物质，随后跨越该肠段转运。因此，以适合的时间间隔测量受体舱中的活性物质(或者如果相关的话，代谢产物)浓度。本领域技术人员将能够根据特定组合物调整上述方法。关于体外模型，有成熟的方法可用，尤其官方专著所述方法，例如美国药典(USP)或欧洲药典。本领域技术人员将知晓选择何种方法和如何选择特定条件来进行体外试验。例如，USP规定体外试验在37+/-1.0摄氏度下进行，例如37+/-0.5度。适合的溶解试验例如如美国药典所述在37。C下测定溶解曲线，使用100rpm的桨式溶解装置，在试验的前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后在其余试验阶段以Q.05M礴酸盐緩冲液pH6.5作为溶解介质。如上所述，活性物质的体内释放比商业上可获得的Fumaderm⑧组合物延长、延緩和/或延迟了。本文中，术语"延长"旨在表明在比Fumaderm⑧更长的时间期间释放活性物质，例如时间比Fumaderm⑧长至少l.2倍，例如至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。因而，例如如果Fumaderm⑧片在适合的试验开始后3个小时释放100%富马酸二甲酯，那么根据本发明的组合物在适合的试验开始后至少3.6个小时释放100%富马酸二甲酯。本文中，术语"延迟"旨在表明活性物质的释放开始于比Fumaderm⑧更晚的时间点(例如30min或更晚，例如45min或更晚、1小时或更晚或者1.5小时或更晚)，作为替代选择，前2个小时期间的初始释放大大少于Fumaderm(^(也就是少于Fumaderm③的80%w/w,例如少于70%w/w、少于60%w/w或少于50%)。在一个方面，本发明的组合物-在口服给药后，与同等剂量Fumaderm⑧片口服给药后相比，减少GI相关的副作用。本发明所用的胃肠(GI)副作用可以包括但不限于腹泻、胃痛、胃疼痛、腹部疼痛、腹部绞痛、恶心、气胀、理急后重、鼓胀、排便频率增加、发胀感和上腹部绞痛。本文中，GI副作用减少旨在表示与Fumaderm⑧给药后所观察到的GI副作用相比，根据本发明的组合物给药在接受治疗的患者群中降低严重性和/或发生率。按照这种定义，GI副作用的减少因而可以被解释为任意上述GI副作用的发生有实质性减少，例如发生减少了至少10%,或者更优选减少了至少20%,或者进而更优选减少了30%以上。GI副作用的减少也可以被表示为任意上述GI副作用的严重性有实质性减轻，例如腹泻、胃痛、胃疼痛、腹部疼痛、腹部绞痛、恶心、气胀、理急后重、鼓胀、排便频率增加、发胀感或上腹部绞痛的严重性和/或频率的减低。可以在临床试用环境中监测上述GI副作用的减少，比较根据本发明的组合物给药与Fumaderm⑧或安慰剂。在安慰剂对照的试用情况下，接受根据本发明的组合物的患者与安慰剂组比较GI副作用发生率，Fumaderm⑧与安慰剂比较历史试用，再比较二者(例如参见Altmeyer等，J.Am.Acad.Dermatol.1994;完整参照AltmeyerPJ等，Antipsoriaticeffectoffumaricacidderivatives.Resultsofamulticenterdouble-blindstudyin100patients.J.Am.Acad.Dermatol.1994;30:977-81)。通常，在这样一种研究中包括牛皮裤患者，通常超过10。/。的体表面积将被牛皮縳感染(严重牛皮癣)。不过，也可以包括体表面积被感染2至10%的患者(中度牛皮癣)。也可以基于牛皮癣面积严重指数(PASI)选择患者。通常，包括PASI在一定范围内的患者，例如10与40之间，或者例如12与30之间，或者例如15与25之间或>10或>12或>16。可以包括任意类型牛皮癣患者(慢性斑型、渗性滴状型、脓疱型、牛皮癣性红皮病或掌趾型)，但是在有些情况下仅包括慢性斑型患者。每一治疗组(根据本发明的组合物和Fumaderm⑧或安慰剂)大约15至20名患者在多数情况下是足够的，但是更优选地在每一研究分支中包括大约30至50名患者。总研究周期可以短达一天至一周，但是更优选地研究将进行8周至12周或者长达16周。副作用可以例如被评估为在每组中所报告的某种副作用总次数(与多少患者体验该副作用无关)，或者副作用可以被评估为体验某种副作用达一定次数的患者人数，例如在研究期间至少一次或至少两次或至少三次。此外,在研究中可以监测副作用的严重性，或者为了定性为副作用可能需要一定严重性的副作用。适宜于评估副作用严重性的方式是肉眼类似(VAS)评价。在又一个方面，本发明的组合物在口服给药后，与同等剂量Fumaderm⑧片口服给药后相比，减少潮红(flushing)(频率和/或严重性)。本文中，术语"潮红"是指皮肤的阵发性发红以及脸部、颈部和较少发生的上部躯干和腹部发热或发烫的感觉。潮红区别于持久的光敏感性红斑或急性接触反应在于发作的一过性。长时期的反复潮红可以导致毛细管扩张和偶尔导致经典的面部红斑痤疮(GreavesMW.Flushingandflushingsyndromes,rosaceaandperioraldermatitis.In:ChampionRH等人，eds.Rook/Wilkinson/Eblingtextbookofdermatology,6thed.，vol.3.Oxford,UK:BlackwellScientific,1998:2099-2104)。本文中，潮红减少旨在表示与Fumaderm⑧给药后所观察到的潮红相比，根据本发明的组合物给药在接受治疗的患者群中降低严重性和/或发生率，并且也可以如O，toole等人Cancer2000，88(4):p.770-776所述测定。按照这种定义，潮红的减少因而可以被解释为潮红发生或严重性有实质性减少。在本发明的一个方面，潮红发生减少了至少约三分之一，在本发明的另一个方面，潮红发生减少了一半，以及在本发明的又一方面，潮红发生减少了至少约三分之二或更多。类似地，在本发明的一个方面，严重性减少了至少约三分之一，在本发明的另一个方面，减少了至少一半，以及在本发明的又一方面，潮红发生少了至少约三分之二。显然，潮红发生和严重性百分之百的减少是最优选的，但是这不是必须的.可以在在临床试用环境中监测上述潮红的减少，例如，比较根据本发明的组合物给药与例如Fumaderm的给药。在Fumaderm⑧对照的试验情况下，接受根据本发明的组合物的患者与Fumaderm⑧组比较潮红发生率和严重性，定义为轻度、中度或严重。通常，在这样一种研究中包括牛皮癬患者，通常超过10%的体表面积将被牛皮瓣感染(严重牛皮癣).不过，也可以包括体表面积被感染2至10%的患者(中度牛皮癣)。也可以基于牛皮癣面积严重指数(PASI)选择患者。通常，包括PASI在一定范围内的患者，例如10与40之间，或者例如12与30之间，或者例如15与25之间或>10或>12或>16。可以包括任意类型牛皮癣患者(慢性斑型、瘆性滴状型、脓疱型、牛皮癣性红皮病或掌趾型)，但是在有些情况下仅包括慢性斑型患者。每一治疗组大约15至20名患者在多数情况下是足够的，但是更优选地在每一研究分支中包括大约30至50名患者。总研究周期可以短达一天至一周，但是更优选地研究将进行8周至12周或者长达16周。副作用可以例如被评估为在每组中所报告的某种副作用总次数(与多少患者体验该副作用无关)，或者副作用可以被评估为体验某种副作用达一定次数的患者人数，例如在研究期间至少一次或至少两次或至少三次。此外，在研究中可以监测副作用的严重性，或者为了定性为副作用可能需要一定严重性的副作用。适宜于评估副作用严重性的方式是肉眼类似(VAS)评价。活性物质本发明组合物中的活性物质是任意富马酸酯。在一种发明实施方式中，富马酸酯优选地选自由富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、富马酸曱基乙基酯、富马酸甲基丙基酯、富马酸甲基丁基酯、富马酸甲基戊基酯、富马酸单甲基酯、富马酸单乙基酯、富马酸单丙基酯、富马酸单丁基酯和富马酸单戊基酯组成的组，包括其药学上可接受的盐。在特定的发明实施方式中，富马酸酯是富马酸的单-(C广Cs)烷基酯，以药学上可接受的盐形式存在。适合的盐例如是金属盐，例如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐，包括钠、钾、钙、镁或锌盐。术语(d-C》烷基表示分支或未分支的烷基，具有一至五个(含)碳原子，例如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和戊基。在另一种实施方式中，根据本发明的组合物包含富马酸二甲酯作为活性物质。在另一实施方式中，根据本发明的组合物包含富马酸单曱基酯作为活性物质，可选地为药学上可接受的盐形式，例如它的钠、钾、钙、镁和/或锌盐。在另一种实施方式中，根据本发明的组合物基本上由作为活性物质的富马酸二曱酯组成。在另一种实施方式中，根据本发明的组合物由作为活性物质的富马酸二甲酯组成。在另一实施方式中，根据本发明的组合物基本上由作为活性物质的富马酸单曱酯组成，可选地为药学上可接受的盐，例如它的钠、钾、钙、镁和/或锌盐。在另一实施方式中，根据本发明的组合物由作为活性物质的富马酸单甲酯组成，可选地为药学上可接受的盐，例如它的钠、钾、钩、镁和/或锌盐。在另一实施方式中，根据本发明的组合物包含富马酸二甲酯和富马酸单曱酯(可选地为药学上可接受的盐，例如它的钠、钾、钙、镁和/或锌盐)作为活性物质，其重量比在约1:10与约10:1之间。在另一实施方式中，根据本发明的组合物基本上由作为活性物质的富马酸二曱酯和富马酸单甲酯(可选地为药学上可接受的盐，例如它的钠、钾、钓、镁和/或锌盐)组成，其重量比在约1:10与约10:1之间。在另一实施方式中，根据本发明的组合物由作为活性物质的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(可选地为药学上可接受的盐，例如它的钠、钾、钙、镁和/或锌盐)组成，其重量比在约1:10与约10:1之间。美容和/或药物组合物本发明所解决的问题涉及在富马酸酯口服给药后出现胃肠副作用。通过延长和/或延迟活性物质从组合物中释放，可以想象活性物质在胃肠道特定部位的局部浓度减少了(与Fumaderm⑧相比)，进而引起胃肠副作用的减少。因此，如上所定义的能够延长和/或延緩富马酸酯释放的组合物落入本发明的范围。在特定的实施方式中，本发明涉及控释药物组合物，它可以被每日给药一次、两次或多次，例如每日一次或两次或三次。在本发明的一个方面，所述药物组合物每日给药一次。在本发明的另一个方面，所述组合物每日给药两次。此外，组合物可以祐没计成相对独立于pH地释放富马酸酯，也就是说释放不依赖于胃肠道中的pH。这类组合物的实例例如是固体剂型形式的组合物(例如片剂、胶嚢、颗粒、珠粒等)，它们包有控释包衣。适合于控释包衣的材料例如是纤维素和纤维素衍生物，包括曱基纤维素、乙基纤维素和乙酸纤维素，或者聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)。富马酸酯从包有扩散控制膜的组合物中释放通常分三个步骤发生i)首先，(来自GI道的)水从周围环境扩散进入剂型，ii)其次，至少一些存在于剂型中的富马酸酯被水的作用溶解，iii)已溶解的富马酸酯从剂型中扩散出来，进入周围环境(也就是GI道)。其他实例例如包括基质片或者含有大量各自为基质系统形式的单元的剂型。活性物质被包埋在基质中，基质例如含有纤维素和纤维素衍生物，包括微晶纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，聚维酮、聚(氧乙烯)(PE0)、聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯醇)(PVA)、黄原胶、角叉菜胶和其他合成材料。可以向基质组合物加入在正常情况下用作药学上可接受的赋形剂或添加剂的物质。其他适合的组合物实例例如是水凝胶，也就是单片系统，其中活性物质被包埋在水可溶胀性网络聚合物中。适合使用的材料例如包括亲水性乙烯基与丙烯酸聚合物，多糖、象藻酸盐，和聚(氧乙烯)。如上所述，根据本发明的组合物一方面具有富马酸酯的pH控制性释放(也称为pH依赖性释放)。在正常情况下，释放被设计成只有少量(如果有的话)富马酸酯在胃(pH至多约3)中被释放，而富马酸酯在肠道(pH变为约6-7)中被释放。通过为本发明组合物提供肠溶衣(全部组合物，或者如果组合物是多微粒組合物的单个单元)。适合用作肠溶衣材料的物质实例包括聚丙烯酰胺；邻苯二酸盐衍生物，例如碳水化合物的酸式邻苯二酸盐、乙酸直链淀粉邻苯二酸盐、乙酸纤维素邻苯二酸盐、其他纤维素酯邻苯二酸盐、纤维素醚邻苯二酸盐、羟丙基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基乙基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、甲基纤维素邻苯二酸盐、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸盐；聚丙烯酸曱基丙烯酸共聚物；虫胶；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物等。此外，可以以这样一种方式配制组合物，以获得富马酸酯释放的初始延迟。例如通过选择以时间-控制性方式降解(例如侵蚀)的最外层包衣，可以获得这样一种延迟，并且仅当这种最外层包衣被侵蚀掉时，富马酸酯的释放才开始。下面给出特定实施方式的说明，其中富马酸酯依赖于pH地被释放，并且其中释放模式适合于每日给药两次或多次的组合物。适合的制剂原理实例例如是带有肠溶衣或者Zentner等(US6，537，584)和Bae(US5，484，610)所述类型水凝胶的组合物，引用在此作为参考。其他适合的制剂原理实例例如是带有扩散包衣、例如控释扩散包衣的组合物、基质微粒或基质片、水凝胶、脉沖剂量药物递送系统、与维生素E浓缩物或乙醇、TPGS、玉米油和蜡等的共同制剂，包括任意上述制剂原理，可选地带有肠溶衣。本发明在另一方面提供控释药物组合物，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(C广C《)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其特征在于它由控释剂型组成，当按照USP在前2个小时期间在0.1N盐酸中测量，然后在0.05M磷酸盐緩冲液pH6.5或6.8中测量体外溶解曲线时，该剂型历经预定时间释放富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和/或单-(d-C5)烷基酯或其药学上可接受的盐，其中组合物所含有的富马酸酯总量至多有5Ww/w在试验开始后前2个小时内被释放，和/或其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约20%至大约50%w/w在试验开始后前3个小时内被释放，和/或其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约45%至大约70%w/w在试验开始后前4个小时内被释放，和/或其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约65%至大约85%w/w在试验开始后前5个小时内被释放，和/或其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约75%至大约90%w/w在试验开始后前6个小时内被释放。本发明在另一方面提供了控释药物组合，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(C广Cs)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其特征在于它由控释剂型组成，当按照USP在前2个小时期间在0.1N盐酸中测量，然后在0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5或6.8中测量体外溶解曲线时，该剂型历经预定时间释放富马酸的二-(d-C5)烷基酯和/或单-(d-C5)烷基酯或其药学上可接受的盐，其中组合物所含有的富马酸酯总量至多有5Mw/w在试验开始后前2个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约20%至大约5094w/w在试验开始后前3个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约45%至大约70%w/w在试验开始后前4个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约65沐至大约85%w/w在试验开始后前5个小时内被释放，其中組合物所含有的富马酸酯总量有大约75%至大约90%w/w在试验开始后前6个小时内被释放，并且其中组合物所含有的富马酸酯总量至少有80%w/w在试验开始后前7个小时内被释放。本发明在又一方面提供了控释药物组合物，包含作为活性物质的40%至50重量5i的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和富马酸的单-(d-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐、8%至15重量％的药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其特征在于它由控释剂型组成，当按照USP在前2个小时期间在0.1N盐酸中测量，然后在0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5或6.8中测量体外溶解曲线时，该剂型历经预定时间释放富马酸的二-(d-C5)烷基酯和/或单-(d-c5)烷基酯或其药学上可接受的盐，其中组合物所含有的富马酸酯总量至多有5。/U/w在试验开始后前2个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约20%至大约50%w/w在试验开始后前3个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约45%至大约70。/。w/w在试验开始后前4个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约65%至大约85%w/w在试验开始后前5个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约75%至大约90%w/w在试验开始后前6个小时内被释放。本发明在再一方面提供了控释药物组合，包含作为活性物质的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和富马酸的单—(d-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其特征在于它由控释剂型组成，当按照USP在前2个小时期间在0.1N盐酸中测量，然后在0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5或6.8中测量体外溶解曲线时，该剂型历经预定时间释放富马酸的二-(d-C5)烷基酯和/或单-(d-C5)烷基酯或其药学上可接受的盐，其中组合物所含有的富马酸酯总量至多有5。/。w/w在试验开始后前2个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约20%至大约5(^w/w在试验开始后前3个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约45%至大约70%w/w在试验开始后前4个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约65%至大约85%w/w在试验开始后前5个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约75%至大约95%w/w在试验开始后前6个小时内被释放，并且其中组合物所含有的富马酸酯总量至少有80%w/w在试验开始后前7个小时内被释放。本发明在再一方面提供了控释药物组合物，包含作为活性物质的40%至50重量％的一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐、8%至15重量％的药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂，其特征在于它由控释剂型组成，当按照USP在前2个小时期间在0.1N盐酸中测量，然后在0.05M砩酸盐緩冲液pH6.5或6.8中测量体外溶解曲线时，该剂型历经预定时间释放富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和/或单-(C「C5)烷基酯或其药学上可接受的盐，其中组合物所含有的富马酸酯总量至多有5Ww/w在试验开始后前2个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约20%至大约50%w/w在试验开始后前3个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约45%至大约70Ww/w在试验开始后前4个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约65%至大约85%w/w在试验开始后前5个小时内被释放，其中组合物所含有的富马酸酯总量有大约75%至大约95%w/w在试验开始后前6个小时内被释放。通常，如上所述，根据本发明的组合物被设计成以延长方式递送活性物质(也就是富马酸的单烷基酯，它继而被代谢为富马酸，随后进行迅速消除过程).除了本文所述体外释放模式的特征以外，这样一种延长释放也反映在临床研究后所得药动学参数中。因此，设想富马酸的单烷基酯(在所给予的二烷基酯的水解或代谢之后出现在血浆中)的C眼与以前文献所述处于相同的数量级，只要给予相似或相等的剂量(也就是iJL富马酸单甲酯的C园在大约0.4至大约2.Omg/L的范围内，相当于120至240mg富马酸二曱酯的口服剂量)。不过，为了避免多次频繁的每日给药(2-4片，每日l-3次)，有意延长时间，其中浓度在治疗窗内。因此，设想Ws。(也就是其中血浆浓度为C隨的50%或以上的时间)比市售治疗延长了至少10%,例如至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。适合的Ws。相信是至少2小时，例如在大约2至大约15小时或者大约2.5至大约10小时或者大约3至大约8小时的范围内。此外，设想根据本发明的控释组合物可以减少血浆曲线的个体间和/或个体内差异，减少对于组合物是否与食物一起服用的依赖性(当给予药物组合物伴有或没有食物摄取时，减少富马酸单甲酯血浆浓度曲线的差异)。因此，根据本发明的控释组合物可以减少服药的频率和/或减少平均总每日剂量，和/或与Fumaderm⑧相比增加在相同总每日剂量下的活性物质功效。不同的动力学模型可以应用于解释药物释放动力学，例如；零级(1)、一级(2)、平方根(Higuchi方程)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在这些方程中，Mt是在任意指定时间点所释放的药物的累积量，M。是药物组合物中所结合的活性物质的剂量，k。、ki和kH分别是零级、一级和Higuchi方程的速率常数。本发明在一方面涉及零级溶解释放曲线。另一方面涉及一级溶解释放曲线。另一方面涉及平方根(Higuchi方程)溶解释放曲线。在本发明的一个方面，所述"药学上可接受的聚合物"是结合膜的聚合物，"药学上可接受的聚合物"的实例包含但不限于选自下组的一种或多种乙基纤维素(例如EthocelNF)、甲基丙烯酸共聚物、和丙烯酸共聚物例如曱基丙烯酸铵共聚物A型(例如EudragitRL30D)和/或B型或者曱基丙烯酸共聚物A和/或B。其它的实例包含但不限于聚乙酸乙烯酯聚合物(例如KollicoatSR30D)和乙酸甲基丙烯酸酯聚合物(例如KollicoatMAE30DP),在本发明的一个方面，"药学上可接受的聚合物"的实例包含但不限于选自下组的一种或多种乙基纤维素(例如EthocelNF)、甲基丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物A和/或B、丙烯酸共聚物例如乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物和乙基丙烯酸共聚物、和甲基丙烯酸铵共聚物，例如甲基丙烯酸铵共聚物A型(例如EudragitRL30D)和/或B型(例如EudragitRS30D)。其它的实例包含但不限于聚乙酸乙烯酯聚合物(例如KollicoatSR30D)和乙酸甲基丙烯酸酯聚合物(例如KollicoatMAE30DP)。在本发明的一个方面，"药学上可接受的聚合物"是选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和丙烯酸共聚物中的一种或多种。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是选自甲基丙烯酸铵共聚物A型、曱基丙烯酸铵共聚物B型、曱基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、聚乙酸乙烯酯聚合物和乙酸甲基丙烯酸酯聚合物中的一种或多种。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是甲基丙烯酸铵共聚物A型。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是甲基丙烯酸铵共聚物B。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是曱基丙烯酸共聚物A。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是甲基丙烯酸共聚物B。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是聚乙酸乙烯酯聚合物。在本发明的又一个方面，"药学上可接受的聚合物"是乙酸甲基丙烯酸酯聚合物。"亲水性赋形剂"的实例包含但不限于聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基淀粉(HES)或羟丙基曱基纤维素(HPMC)或者具有相似性质的材料，或者它们的组合.本发明在另一方面提供控释药物组合物，其中该药学上可接受的聚合物是乙基纤维素。本发明在另一方面提供控释药物组合物，其中该药学上可接受的聚合物是甲基丙烯酸共聚物A。本发明在另一方面提供控释药物组合物，其中该亲水性赋形剂是羟丙基纤维素。本发明在另一方面提供控释药物组合物，其中该亲水性赋形剂是聚乙二醇。片剂典型地通过直接压片、通过湿法制粒、或通过干法制粒来制备。她们的制剂中通常混入药学可接受的赋形剂或添加剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、崩解剂(溶解促进剂)和增塑剂(软化剂)。典型的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和糖粉、也可以使用纤维素衍生物粉末。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖、葡萄糖等的物质。还适宜的是天然和合成的胶，包括金合欢胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。在片剂中，可能需要润滑剂以防止所述片剂和沖头黏合在模具中。所述润滑剂可以选自滑动性固体，例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是润湿时溶胀裂解所述片剂并释放化合物的物质，包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸铵(algin)和树胶。更具体地，例如可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、粉状天然海绵体、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、citruspulp和羧甲基纤维素，以及月桂基硫酸钠。柠檬酸三乙酯、乙酰基-柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基-柠檬酸三丁酯、3，，4，，5，，5，7-五羟黄酮(tricetin)、苯邻二曱酸二乙酯、癸二酸二丁酯、苯邻二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油和聚山梨酸酯可以用作软化剂。软化剂的功能之一是降低所述聚合物的玻璃花转变温度，这样将导致低的成膜温度。表面活性剂和表面活性成分的实例可以选自已知的药物赋形剂，例如明胶、酪蛋白、卵磷脂、金合欢胶、硬脂酸或其它的脂肪酸、苯扎氯铵、硬脂酸钾、甘油单硬脂酸酯或其它的脂肪酸盐、聚乙二醇、二氧化硅、甲基纤维素或羧甲基纤维素、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁、藻酸盐或任何其它本领域已知的改变表面的化合物。经常使用肠溶制剂在胃的强酸性水平下保护活性成分，这类制剂可以通过用聚合物膜包衣固体剂型来产生，所述聚合物膜在酸性环境中不溶，在碱性环境下可溶。膜的实例是乙酸苯邻二曱酸纤维素、聚乙酸乙烯酯苯邻二甲酸酯、苯邻二曱酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。为了防止片剂边缘碎裂，可以固化所述片剂的表面。为此，可以用l-2mg/cn^片剂表面量的5%Kollidon25溶液涂覆所述片剂。根据所述方法(流化床、drageecauldron)，所述PVP(聚乙烯基吡咯垸酮)是水-、水/异丙醇-或异丙醇-基的。下面描述各种控释制剂，它们不限制本发明的范围，仅供阐述发明(所有浓度都基于最终的片剂)颗粒剂在一个方面中，颗粒剂可以如下制备，混合和/或造粒活性物质，浓度大约IO至大约90%，例如大约20至大约80%,大约30至大约75%、或大约40至大约70%、尤其大约50至大约70%,与造粒赋形剂，例如药学上可接受的聚合物，例如乙基纤维素，例如EthocelNFpremium,或者曱基丙烯酸/丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸铵共聚物，例如曱基丙烯酸铵共聚物A型或B型、或甲基丙烯酸共聚物A或B、或聚乙酸乙烯酯聚合物、或曱基丙烯酸-乙基乙酸酯聚合物，所掺混的浓度在大约8至大约15%之间。可以掺混亲水性赋形剂，例如聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基淀粉(HES)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，浓度大约O.l至大约5%,和/或药学上可接受的表面活性剂，HLB值在8以上，浓度大约0.01至大约3%。片剂片剂可以基于颗粒剂。在大规模生产片剂时，尤其在旋转机上，可能需要另外的赋形剂，以增加流动能力或者改进压片行为。作为填充与粘合赋形剂，如果需要的话，可以提到例如微晶纤维素，例如Avicel102，和纤维素，浓度大约1至大约60%，经过喷雾千燥或造粒的结晶性乳糖一水合物，例如Tablettose⑧，以及无水乳糖，浓度大约5至大约60%，糖醇，例如山梨糖醇和甘露糖醇，浓度大约0至大约40%,和改性淀粉，浓度大约0至大约40%。此外，可以加入崩解剂，例如淀粉和淀粉衍生物，例如淀粉乙醇酸钠(浓度大约0.2至大约10%)、交联聚维酮(浓度大约0.2至大约10%)、羧甲基纤维素钠(浓度大约0.1至大约10%)、助流剂，例如胶体无水与含水二氧化硅(浓度大约0.2至大约4%)和润滑剂，例如硬脂酸镁、山俞酸钙和花生酸钩(浓度大约0.2至大约3%)或硬脂酰富马酸钠(浓度大约1至大约8%)。在一个方面，片剂可以基于含有活性成分颗粒和没有活性成分的安慰剂颗粒的混合物。剂量除了提供具有不同富马酸含量的组合物以外，本发明还提供例如含有两个或多个容器的药盒，例如容纳有包括各种富马酸含量的组合物。这类药盒适合用在需要随时间增加剂量的情形中。下面给出正常的剂量比例<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>A相当于低强度，例如大约30mg富马酸二甲酯(或者相应有效剂量的其它富马酸酯)。B相当于高强度，例如大约120mg富马酸二曱酯(或者相应有效剂量的其它富马酸酯)。本发明在一方面提供控释药物组合物，其中一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-C5)烷基酯和富马酸的单-(d-c5)烷基酯或者其药学上可接受的盐在剂型中的量为50mg至lOOOmg活性物质，例如90mg至600mg活性物质。本发明在一方面提供控释药物组合物，其中一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和富马酸的单-(d-Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐在剂型中的量为90mg至500mg活性物质，例如90mg至360mg活性物质，例如90、120、180、240、360、450、480或500mg活性物质。在本发明的另一方面，活性物质的量为120、180或240mg活性物质。在本发明的另一方面，活性物质的量为180或360mg。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为120mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为180mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为240mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为360mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为450mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为480mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为500mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为50mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为100mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为150mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为200mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为250mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为300mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为350mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为400mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为450mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为600mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为700mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为800mg活性物质。在本发明的再一方面，活性物质在剂型中的量为900mg活性物质。在本发明的又一方面，活性物质在剂型中的量为1000mg活性物质。根据本发明的控释药物组合物给药治疗患者的每日剂量依赖于一些因素，其中非限制性地包括体重、年龄和所要治疗的病症或疾病的病因，医师有能力确定之。在本发明的一个方面，每日剂量可以是例如240至360mg活性物质，分一至三次给予，另一方面360至480mg活性物质，分一至三次给予，另一方面480至600mg活性物质，分一至三次给予，另一方面600至720mg活性物质，分一至三次给予，另一方面720至840mg活性物质，分一至三次给予，另一方面840至960mg活性物质，分一至三次给予，另一方面960至1080mg活性物质，分一至三次给予，以及再一方面700至1500mg活性物质，分一至三次给予。本发明在另一方面提供片剂形式的控释药物组合物，例如形状使其容易和适宜为患者所吞咽的片剂，例如圆形或棒样形状，没有任何尖锐的边缘。本发明在另一方面提供片剂形式的药物组合物，它被设计成分为两个或多个部分。根据本发明的组合物可以与膳食一起或者在膳食前后给药，例如在膳食之前至少大约30分钟直至膳食之后大约2小时，或者在全天内任意特定时间点给予组合物。在一种实施方式中；在就寝时给予总每日剂量，例如在就寝之前至多或大约30分钟、在就寝之前至多或大约60分钟、在就寝之前至多或大约90分钟、在就寝之前至多或大约120分钟或者在就寝之前至多或大约180分钟。根据本发明的组合物和药盒被设想成适合用于治疗一种或多种下列病症a.牛皮裤b.牛皮痺性关节炎c.神经皮炎d.炎性肠疾病，例如克罗恩氏病ii.溃疡性结肠炎6,多关节炎f.多发性硬化(MS)g.青少年发作的糖尿病h.桥本氏曱状腺炎格雷夫氏病SLE(系统性红斑狼疮)k.斯耶格伦氏综合征1.恶性贫血m,慢性活动型(狼疮样)肝炎n,类风湿性关节炎(RA)0,视神经炎而且，根据本发明的新颖组合物或药盒可以用于治疗1.疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛2.器官移植(排斥的预防)3.肉样瘤病4.脂性渐进性坏死5.环形肉芽肿而且，根据本发明的新颖组合物或药盒可以用于治疗狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱裔或硬皮病。牛皮裤已被提出可能与如下疾病有关克罗恩氏病(NajarianDJ,GottliebAB，ConnectionsbetweenpsoriasisandCrohn'sdisease.JAmAcadDermatol.2003Jun;48(6):805-21)、腹腔疾病(OjettiV等，Highprevalenceofceliacdiseaseinpsoriasis.AmJGastroenterol.2003Nov;98(11):2574-5)、精神或心理疾病(例如抑省卩或生活危机)(GuptaMA，GuptaAK，Psychiatricandpsychologicalco-morbidityinpatientswithdermatologicdisorders:epidemiologyandmanagement.AmJClinDermatol.2003;4(12):833-42.andMallbrisL等，Psoriasisphenotypeatdiseaseonset:clinicalcharacterizationof400adultcases.JInvestDermatol.2005Mar;124(3):499-504)、超重、糖尿病、酒精的过量消费/酒精中毒以及牛皮瘅性关节炎。本发明因而在一方面涉及治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎、炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、青少年发作的糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫氏病、SLE(系:统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动型(狼疮样)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛、器官移植(排斥的预防)、肉样瘤病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肺的方法，该方法包含对有需要的患者口服给予有效剂量的根据本发明的控释药物组合物。本发明在另一方面涉及根据本发明的控释药物组合物制备药品的用途，该药品用于治疗牛皮痺、牛皮癣性关节炎、神经皮炎、炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、青少年发作的糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动型(狼疮样)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛、器官移植(排斥的预防)、肉样瘤病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肺。此外，本发明也涉及用根据本发明的组合物或药盒治疗患有上述病症之一的个体，更具体为牛皮癣或牛皮癣性关节炎，所述个体进一步接受如下治疗,a)局部抗牛皮瘅药，例如1)维生素D或其衍生物(骨钓三醇、骨钙三烯)，2)皮质齒类，例如倍他米松、去羟米松、氟轻松、莫美他松、醋丙氢可的松、氟替卡松、氯倍他索、氯倍他松、丁酸氢化可的松、地奈德、曲安西龙或氬化可的松，3)他扎罗汀，4)ditranol,5)他克莫司(FK-506)，和其他钙神经素抑制剂，例如吡美莫司，或者6)任意1—5的组合，和/或b)口服抗牛皮裤药，例如l)口服类视黄酸，例如阿维A或阿维A酯，组合或不组合有PUVA，2)环孢菌素和其他钙神经素抑制剂，例如ISA247、他克莫司和吡美莫司，3)曱氨蝶呤，4)羟基脲，5)疏唑嘌呤，6)柳氮磺胺吡啶，7)富马酸酯衍生物，例如Fumaderm⑧或BG-12，8)马来酸罗格列酮片(Avandia)和其他过氧化物酶体增殖物-活化，(PPAIly)激动剂或调控剂，例如吡格列酮、法格立他扎、GW1929、GW7845、MC-555、MBX-102/MBX-10、MBX-1828、MBX-2044、CLX-0921、R-483、雷格立他扎(reglitazar)、naveglitazar(LY-519818/LY-818)、netoglitazone(MCC-555)、CS-7017、曲格列酮、西格列酮、tesaglitazar、isaglitazone、balaglitazone、muraglitazar、TAK-654、LBM642、DRF4158、EML4156、T-174、TY-51501、TY-12780、VDO-52或AMG-131(T131)，或者任意1-8的组合，和/或c)肠胃外给药的抗牛皮癣药，例如1)alefacept(Amevive)，2)依那西普(Enbrel)，3)efalizumab(Raptiva)，4)奥那西普，5)阿达木单抗(Humira)，或者任意1-5的组合，和/或d)在上节c)下没有提到的TNF-ot抑制剂(例如CDP870或英夫利昔单抗(Remicade))，经由肠内或肠胃外途径给药，和/或e)tisocalicitrate和/或IMCX1022和/或IDEC-131和/或MEDI-507，和/或f)NSAID或者COX或LOX抑制剂，例如C0X-2抑制剂或C0X/5-L0X抑制剂，和/或g)抗糖尿病或抗肥胖药，例如双胍，例如甲福明、甲福明XR;磺酰脲，例如氯磺丙脲、格列吡參、格列齐特、格列本脲/优降糖或格列美脲；Glucovance(甲福明+格列本脲)；Metaglip(格列吡嚷+甲福明)；过氧化物酶体增殖物-活化-y(PPAR"/)激动剂或调控剂，例如罗格列酮(Avandia)、吡格列酮、法格立他扎、GW1929、GW7845、MC-555、MBX-102/MBX-10、MBX-1828、MBX-2044、CLX-0921、R-483、reglitazar、naveglitazar(LY-519818/LY-818)、netoglitazone(MCC-555)、CS-7017、曲格列酮、西格列酮、tesaglitazar、isaglitazone、balaglitazone、隨aglitazar、TAK-654、LBM642、DRF4158、EML4156、T-174、TY-51501、TY-12780、VDO-52或AMG-131(T131);Avandamet(罗格列酮+甲福明)；Actos(吡格列酮+曱福明)；Avandaryl(马来酸罗格列酮+格列美脲)；苯并咪唑，例如FK-614;CS-917;TA-1095;0IM0-5129;TAK-559;TAK-677/AJ-9667;d-苯丙氨酸诱导剂，例如色那列萘；c-3347;NBI-6024;ingliforib;BVT3498;LY929;SGLT2抑制剂；CS0il;BIM51077;R1438;R1439;R1440;R1498;R1499;AVE0847;AVE2268;AVE5688;AVE8134;TA-6666;AZD6370;SSR162369;TLK-17411;丽2501;MK431;KGA-2727;MK-767;CS-872;j3-3受体拮抗剂，例如N-5984;cc-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；glinitide/氯茴苯酸类似物或氨曱酰基甲基bensoeicacid衍生物，例如米格列奈、瑞格列奈或纳格列奈；DPP-IV抑制剂，例如LAF237(vildagliptin)、DPP728、P93/01、P32/98、PT-630或saxagliptin;GLP-1或GLP-1类似物，例如exenatide、ExenatUe-LAR、liraglutide(NN2211)、ZP10/AVE0010、LY307161、betatropin、CJC-1131、GTP-010、SUNE7001或AZM134;pramlinitideacetate;胰岛素或胰岛素类似物，例如赖脯胰岛素(insulinlispro)、蘇草素、诺和灵、重组的门冬胰岛素制剂/诺和锐(insulinaspart)、Apidra(insulinglulisine)、甘精胰岛素注射剂(insulinglargine)、Exubera、Levemir/NN304(insulindetemir)、AERx/NN1998、重组人型胰岛素、Pulmonaryinsulin或NN344;西布曲明或其他血清素和去甲肾上腺素突触前再摄取阻滞剂；奥利司他和其他GI脂酶抑制剂；p3-肾上腺素能受体激动剂；解偶联蛋白；PPARY(过氧化酶体增殖物-活化受体Y)的(特异性)拮抗剂；胰岛素促分泌剂；利莫那班和其他CB1内类大麻碱受体拮抗剂；安非他酮；托吡酯；苗条蛋白激动剂；睫状神经营养因子；人生长激素片段177-191的肽类似物；缩胆嚢素-A受体激动剂；黑皮质素-3激动剂；去甲肾上腺素能药，例如芬特明、安非拉酮、苯曱曲溱或千非他明；，或者任意上述抗糖尿病或抗肥胖药的组合，和/或h)潜在可用于治疗精神作用物质滥用、例如酒精滥用的药物，例如纳曲酮、阿》欠酸、disulphiram或Vivitrex(纳曲酮长效注射剂)，和/或i)潜在可用于治疗克罗恩氏病的药物，例如1.5-ASA化合物，例如柳氮磺胺吡啶、口服5-ASA制剂或直肠5-ASA制剂，2.糖皮质甾类，例如全身作用性甾类(例如布地奈德或泼尼松龙)或局部作用性齒类(例如布地奈德)，3.抗生素，例如甲硝唑或壹诺酮(例如环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氟沙星或moxifloxacine)，4.免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤，5.营养疗法，例如元素或聚合物配方或者前-与促-抗生素，6.生物疗法，例如TNF-ot抑制剂，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、CDP870、CDP571、依那西普或奥那西普，7.对症药物，例如抗腹泻药或抗痉挛药。适合的NSAID实例是吡罗昔康、双氯芬酸、萘丁美酮、丙酸类(包括萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬)、灭酸酯类(包括霉酚酸)、对乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、美罗昔康、阿扎丙宗、吡唑酮类(包括保泰松)、水杨酸盐(包括阿司匹林)。适合的C0X-2抑制剂实例是罗非考昔(Vioxx)、伐地考昔(Bextra)、塞来考昔(Celebrex)、艾托考昔(Arcoxia)、lumiracoxib(Prexige)、中白瑞考昔(Dynastat)、地拉考昔(Deram)、tiracoxib、美罗昔康、尼美舒利、(1，l-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-l-羟基-6，6-二曱基-6H-二苯并[b，d]吡喃羧酸(CT-3)、2(5H)-呋喃酮、5,5-二甲基(l-曱基乙氧基)[4-(甲基磺酰基)苯基]-(DFP);卡洛芬(RIMADYL)、(乙酰氧基)-苯甲酸3-[(硝酰基)甲基]苯基酯(NCX4016)、P54(CASReg.No.1309960)、2，6-双(1，1-二曱基乙基)[(E)-(2-乙基-1，l-二氧代亚异噻唑烷基)甲基]苯酚(S-2474)、5(R)-硫代磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(曱酰氨基)氧代苯氧基-4H-苯并吡喃基]甲磺酰胺("T-614");或者其药学上可接受的盐。适合的C0X/5-L0X抑制剂实例是licofelone(ML-3000或[2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡嗪-5-基]乙酸)，二叔丁基苯酚类，例如(E)-(5)-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-l，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(S-2474)，达布非酮或特丁非隆和药学活性代谢产物，以及衍生物，例如二氢-二曱基-苯并呋喃和PGV-20229，二氬-二甲基-苯并呋喃，漆吩类化合物，例如RWJ-63556,N-羟基-N-甲基-4-(2,3-双-(4-甲氧基苯基)-噻吩-5-基)-丁酰胺(S19812),曱氧基四氩吡喃衍生物，氧合^吨酮类，例如1，3，6，7-四羟基A吨酮(降阿赛里奥)-吡唑硫代氨基曱酸酯，吡唑类，例如含有菲尼酮的化合物的改性形式或三氟苯取代的吡唑啉衍生物BW-755C，替泊沙林和衍生物，和二叔丁基嘧啶类。设想这类组合疗法与未用根据本发明的组合物或药盒治疗的个体相比，提高所述个体的治疗应答和/或增加适宜性。本发明在另一方面涉及减少与口服治疗任意上述病症a-e和1-5有关的副作用的方法，在该方法中使用治疗所述病症的活性药物成分，组合有一种或多种下列成分a)抗酸剂，例如l)氢氧化镁，2)三硅酸镁，3)氢氧化铝凝胶，4)碳酸氢钠，5)美加铝，或者任意l-5的组合，和/或b)组胺H-2拮抗剂，例如l)西米替丁，2)雷尼替丁，3)尼扎替丁，4)法莫替丁，5)罗沙替丁，6)拉伏替丁，或者任意l-6的组合，和/或c)细胞保护剂，例如1)石克糖铝，2)tripotassiumdictitratobismuthate，3)卡贝索酮，4)前列腺素E-2类似物，例如米索前列醇，5)依卡倍特，6)西曲酸酯HC1，7)替普瑞酮，8)曲昔派特，9)盐酸双环胺，10)索法酮，或者任意1-10的组合，和/或d)质子泵抑制剂(PPI)，例如l)奥美拉唑，2)艾美拉唑，3)兰索拉唑，4)泮托拉唑，5)拉贝拉唑，6)CS-526/R-105266，7)AZD0865，8)soraprazan,或者4壬意1-8的组合，和/或e)NSAID或者COX或LOX抑制剂，例如C0X-2抑制剂或C0X/5-L0X抑制剂，和/或f)己酮可可碱，例如剂量范围为400至800mg/天。不言而喻，本发明不限于所描述的确切实施方式，它们本身当然可以各不相同。也不言而喻，本文所用术语仅仅出于描述确切实施方式的目的，不打算限制，本发明的范围仅受权利要求书的限制。若提供数值的范围，不言而喻在该范围上下限之间的每个中间值和其他所规定的或者在所规定的范围内的中间值都涵盖在本发明内，距离下限的十分之一单位，上下文另有明确指令除外。这些更小范围的上下限可以独立地被包括在更小的范围内，也涵盖在本发明内，受限于所规定的范围内任意具体排除的限制。若所规定的范围包括一个或两个限度，排除这些限度之一或之二的范围也包括在本发明内。除非另有限定，本文所用所有科技术语都具有本发明所属领域普通技术人员所普遍理解的含义，尽管在本发明的实践或试验时也可以使用任意与本文所述那些相似或等价的方法和材料，不过描述了优选的方法和材料。本文提到的所有出版物都引用在此作为参考，以公开和描述关于这些出版物所引用的方法和/或材料。必须注意，本文和权利要求书所用的单数形式"一种"、"一个"和"该"包括复数指示物，上下文另有明确指令除外。本文所讨论的专利和出版物仅供在本申请提交日之前的公开。本文不被解释为由于在先发明而允许本发明没有资格先于这类专利或出版物。进而，所提供的公布日期可能不同于实际的公布日期，它们可能需要独立地确认。正如将为本领域技术人员在阅读本文之后所显而易见的，本文所描述和阐述的每种个别实施方式具有离散的组分和特性，它们可以容易地与任意其他若干实施方式的特性分开或者组合，而不背离本发明的范围或精神。本文所示附图不必按比例绘制，为清楚起见放大了一些组分和特性。尽管出于清楚理解的目的已经借助举例说明详细描述了上述发明，不过鉴于本发明的教导将为本领域普通技术人员所显而易见的是，可以进行某些变化和修改，而不背离权利要求书的精神或范围。实施例实施例1在造粒过程中，将5QgDMF(在下述DMF中的富马酸二甲酯)与12g乙基纤维素(例如EthocelNFpremium)和3g聚乙二醇400的150ml乙醇96%溶液混合，通过1.Omm筛，在50°C至60。C下干燥30min，再次通过l.Omm筛。如下制备安慰颗粒将Tablettose⑧和Avicel102等量(equalshares)混合，用2%聚维酮(例如Kollidon⑧25)的水(q.s.)溶液造粒，通过1.0mm筛，在50。C至60°C下干燥30min，再次通过1.0mm筛。将60份DMF-颗粒与38份安慰-颗粒在TurbulaShaker混合机中混合30分钟。加入一份Aerosil200和一份硬脂酸镁，再次混合5分钟，将掺合物压制成片，直径10mm，片重大约260mg，硬度大约50N。利用实施例6所述过程包以肠溶衣。实施例2在造粒过程中，将50gDMF与12g乙基纤维素(例如EthocelNFpremium)和3g聚乙二醇400的150ml乙醇96%溶液混合，通过1.0,筛，在50°C至60°C下干燥30min，再次通过1.0mm筛。如下制备安慰颗粒将Tablettose⑧和Avicel102等量混合，用2%聚维酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通过1.0mm筛，在50°C至60°C下干燥30min，再次通过1.Omm筛。将60份DMF-颗粒与37份安慰-颗粒在TurbulaShaker混合机中混合30分钟。加入一份羧甲基纤维素(例如Ac-Di-Sol)、一份Aerosi1③200和一份硬脂酸镁，再次混合5分钟。将掺合物压制成片，直径10mm,片重大约260mg，硬度大约50N。利用实施例6所述过程包以肠溶衣。实施例3在造粒过程中，将50gDMF与50gEudragitRSD30、0.75g癸二酸二丁酯和0.0075gTween80混合，通过1.Omm筛，在50。C至60。C下干燥60min，再次通过1.0mm筛。如下制备安慰颗粒将Tablettose⑧和Avicel102等量混合，用2%聚维酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通过1.0mm筛，在50。C至60。C下千燥30min，再次通过1.0mm筛。将60份DMF-颗粒与37份安慰-颗粒和1份羧甲基纤维素(例如Ac-Di-Sol)Acdisol在TurbulaShaker混合机中混合30分钟。加入一份Aerosi1⑧200和一份硬脂酸镁，再次混合5分钟。将掺合物压制成片，直径10mm，片重大约260mg，硬度大约50N。利用实施例6所述过程包以肠溶衣。实施例4在造粒过程中，将50gDMF与50gEudragitRSD30混合，通过l.Omm筛，在50。C至60。C下干燥60min，再次通过1.0mm筛'如下制备安慰颗粒将Tablettose⑧和Avicel102等量混合，用2%聚维酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通过1.0mm筛，在50。C至60。C下干燥30min，再次通过1.0mm筛。将60份DMF-颗粒与37份安慰-颗粒和1份羧甲基纤维素(例如Ac-Di-Sol)在TurbulaShaker混合机中混合30分钟。加入一份Aerosil200和一份硬脂酸镁，再次混合5分钟。将掺合物压制成片，直径10mm,片重大约260mg，硬度大约50N。利用实施例6所述过程包以肠溶衣。实施例5在造粒过程中，将50gDMF与50gEudragitRSD30混合，通过l.Omm筛，在50。C至60。C下干燥60min，再次通过1.0mm筛。如下制备安慰颗粒将Tablettose③和Avicel102以1:2的比率混合，用2%聚维酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通过1.0mm筛，在50。C至60。C下干燥30min，再次通过1.0mm筛。将60份DMF-颗粒与37份安慰-颗粒和1份羧曱基纤维素(例如Ac-Di-Sol)在TurbulaShaker混合机中混合30分钟。加入一份Aerosil200和一份硬脂酸镁，再次混合5分钟。将掺合物压制成片，直径10mm，片重大约260mg，硬度大约50N。利用实施例6所述过程包以肠溶衣。实施例6片剂的肠溶包衣在所述肠溶包衣之前，可以用1-2mg/cn^片剂表面量的5%Kollidon25溶液涂覆所述片剂来固化所述片剂。根据所述方法(流化床、drageecauldron)，所述PVP-溶液是水-、水/异丙醇-或异丙醇-基的。通过用5mg/cm'用量的EudragitL30D分散液喷雾来肠溶包衣所述片剂。在下述配方中，二氧化钛部分可以用着色颜料代替。肠溶包衣悬浮液<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>权利要求1.药物组合物，包含作为活性物质的40％至50重量％的一种或多种富马酸酯，所述富马酸酯选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯或者其药学上可接受的盐、8％至15重量％的药学上可接受的聚合物和可选地药学上可接受的赋形剂或添加剂。2、根据权利要求l的组合物，其中富马酸酯的量是42-48重量％。3、根据权利要求1-2任一项的组合物，其中药学上可接受的聚合物的量是9-14重量％。4、根据权利要求1-3任一项的组合物，进一步包含0.1-5重量％的亲水性赋形剂。5、根据权利要求l-4任一项的组合物，其中药学上可接受的聚合物是选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和丙烯酸共聚物中的一种或多种。6、根据权利要求1-5任一项的组合物，其中药学上可接受的聚合物是选自甲基丙烯酸铵共聚物A型、曱基丙烯酸铵共聚物B、甲基丙烯酸共聚物A、甲基丙烯酸共聚物B、聚乙酸乙烯酯聚合物和乙酸曱基丙烯酸酯聚合物中的一种或多种。7、根据权利要求1-5任一项的组合物，其中药学上可接受的聚合物是乙基纤维素8、根据权利要求1-6任一项的组合物，其中药学上可接受的聚合物是曱基丙烯酸铵共聚物B。9、根据权利要求1-8任一项的组合物，其中亲水性赋形剂是聚乙二醇。10、根据权利要求l-8任一项的组合物，其中亲水性赋形剂是羟丙基纤维素。11、根据权利要求l-10任一项的组合物，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前3个小时内，该组合物所含有的富马酸酯总量至多有大约50°/。w/w被释放。12、根据权利要求1-11任一项的组合物，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前4个小时内，富马酸酯总量至多有大约70Mw/w被释放。13、根据权利要求l-12任一项的组合物，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩沖液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前5个小时内，富马酸酯总量至多有大约85Ww/w被释放。14、根据权利要求1-13任一项的组合物，其中富马酸酯在进行体外溶解试验时的释放如下，该试验在前2个小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，然后以0.05M磷酸盐緩冲液pH6.5作为溶解介质在试验开始后前6个小时内，富马酸酯总量至多有大约95Ww/w被释放。15、根据在先权利要求任意一项的组合物，其中该释放具有零级、一级或平方根(Higuchi方程)动力学释放曲线。16、根据权利要求15的组合物，其中该释放具有平方根(Higuchi方程)动力学释放曲线。17、根据权利要求1-16任意一项的组合物，它在口服给药后，与同等剂量Fumaderm⑧片口服给药后相比，减少GI副作用。18、根据权利要求l-17任意一项的组合物，为片剂的形式。19、根据权利要求l-18任意一项的组合物，具有肠溶包衣。20、根据在先权利要求任意一项的组合物，其中该富马酸酯选自由富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、富马酸甲基乙基酯、富马酸甲基丙基酯、富马酸甲基丁基酯、富马酸甲基戊基酯、富马酸单甲基酯、富马酸单乙基酯、富马酸单丙基酯、富马酸单丁基酯和富马酸单戊基酯組成的组，包括其药学上可接受的盐。21、根据在先权利要求任意一项的组合物，其中该富马酸酯是富马酸的单-(d-Cs)烷基酯，以药学上可接受的盐形式存在。22、根据权利要求21的组合物，其中该盐是金属盐，例如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐23、根据权利要求21-22任意一项的控释组合物，其中该盐选自由钠、钾、钙、镁和锌盐组成的组。24、根据在先权利要求任意一项的控释药物组合物，包含富马酸二曱酯作为活性物质。25、根据在先权利要求任意一项的控释药物组合物，包含富马酸单甲酯作为活性物质。26、根据权利要求25的组合物，其中富马酸单甲酯以选自由钠、钾、钙、镁锌盐组成的组的盐的形式存在。27、根据在先权利要求任意一项的组合物，用于每日给药一次、两次或三次。28、根据权利要求27的组合物，用于每日给药一次。29、根据权利要求27的组合物，用于每日给药两次，30、根据在先权利要求任意一项的组合物，其中一种或多种富马酸酯、选自富马酸的二-(d-Cs)烷基酯和富马酸的单-(C广Cs)烷基酯或者其药学上可接受的盐在剂型中的量为90mg至500mg活性物质。31、治疗牛皮裤、牛皮裤性关节炎、神经皮炎、炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、青少年发作的糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动型(狼疮样)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛、器官移植(排斥的预防)、肉样瘤病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的方法，该方法包含对有需要的患者口服给予有效剂量的根据权利要求1-30任意一项的药物组合物。32、根据权利要求l-30任意一项的药物组合物制备药品的用途，该药品用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎、炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、青少年发作的糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动型(狼疮样)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、眼色素层炎、顽固性眼色素层炎、春季结膜炎、寻常型天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根疼痛、与神经根病有关的疼痛、神经病疼痛或坐骨神经/坐骨疼痛、器官移植(排斥的预防)、肉样瘤病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。全文摘要本发明涉及包含富马酸酯作为活性物质的控释药物组合物。这些组合物适合用于治疗例如牛皮癣或者其他过度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被设计成以受控方式释放富马酸，以便能够避免活性物质口服给药后在胃肠道内的局部高浓度，由此能够减少胃肠相关副作用。文档编号A61K9/20GK101304732SQ200680041526公开日2008年11月12日申请日期2006年10月6日优先权日2005年10月7日发明者B·W·穆勒,H·尼尔森申请人:Adi技术制药股份公司