富马酸吗啉代烃基酯化合物、药物组合物和使用方法
【专利摘要】公开了富马酸吗啉代烃基酯、包含富马酸吗啉代烃基酯的药物组合物和使用富马酸吗啉代烃基酯和药物组合物治疗神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的方法。
【专利说明】富马酸吗啉代烃基酯化合物、药物组合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求享有2012年2月7日提交的美国临时专利申请N0.61/595，835的利益，通过参考将该文献的全部内容并入本文。
[0003]领域
[0004]本申请中公开的是富马酸吗啉代烃基酯、包含该富马酸吗啉代烃基酯的药物组合物和使用所述富马酸吗啉代烃基酯及其药物组合物治疗神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化的方法。
[0005]背景
[0006]富马酸酯类(FAEs)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正经受评价用于治疗银屑病和多发性硬化，并且已被提议用于治疗广泛的免疫、自身免疫和炎性疾病和病症。
[0007]已经提出FAEs和其他富马酸衍生物用于治疗广泛多种疾病和病症，包括免疫、自身免疫和/或炎性过程，包括银屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858 ；US 6，277，882 ；Mrowietz 和 Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111 (I), 43-48 ;以及 Yazdi 和 Mrowietz,Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi 等人，WO2005/023241和US 2007/0027076);心功能不全，包括左心室功能不全，心肌梗死和心绞痛(Joshi 等人，WO 2005/023241 Joshi 等人，US 2007/0027076);线粒体疾病和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、色素性视网膜病变和线粒体脑肌病(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6，509，376、US 6, 858, 750和 US 7, 157, 423)；移植(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US6，359，003、US 6，509，376 和 US 7，157，423 ;以及 Lehmann 等人，Arch Dermatol Res2002，294，399-404);自身免疫疾病(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7，157,423 和 US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS) (Joshi 和 Strebel，WO1998/52549 和 US 6, 436, 992 ;Went 和 Lieberburg，US 2008/0089896 ;Schimrigk 等人，EurJ Neurology 2006,13,604-610 ;以及 Schilling 等人，Clin Experimental Immunology2006，145，101-107);局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US 2007/0027076);高级聚糖化终产物(AGE)-诱导的基因组损伤(Heidland，WO 2005/027899);炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；关节炎；以及其他疾病(Nilsson等人，WO 2006/037342 ;以及Nilsson和Muller, WO 2007/042034)。
[0008]现认为富马酸酯类的作用机制是由与免疫应答相关的途径介导的。例如，FAEs激发Thl转移至Th2免疫应答，有利地改变细胞因子分布；抑制细胞因子诱导的粘附分子例如VCAM-1、ICAM-1和E-选择蛋白的表达，由此减少免疫细胞外渗；以及通过细胞凋亡机制耗尽淋巴细胞(Lehmann 等人，J Investigative Dermatology 2007,127,835-845 ；Gesser等人，J Investigative Dermatology 2007,127, 2129-2137 ;Vandermeeren 等人，B1chmB1phys Res Commun 1997, 234,19-23 ;以及Treumer 等人，J Invest Dermatol 2003,121，1383-1388)。
[0009]近期研究提示FAEs是NF-κ B(即调节促炎介体诱导型表达的转录因子)活化的抑制剂(D’Acquisto 等人,Molecular Intervent1ns 2002, 2 (I), 22-35)。因此，已经提出FAEs 用于治疗 NF-K B 介导的疾病(Joshi 等人，WO 2002/055066 ;以及 Joshi 和 Strebel，WO2002/055063,US 2006/0205659,US 7，157，423 和 US 6，509，376)。还显示NF-κ B 活化的抑制剂可用于血管抑制(ang1static)疗法(Tabruyn 和 Griff1en,Ang1genesis 2008,11，101-106)、炎性肠病(Atreya等人，J Intern Med 2008，263 (6)，591-6);以及涉及炎症的疾病的动物模型，其包括嗜中性白细胞增多性肺泡炎、哮喘、肝炎、炎性肠病、神经变性、局部缺血/再灌注、脓毒性休克、肾小球肾炎和类风湿性关节炎(D’ Acquisto等人，MolecularIntervent1ns 2002，2 (I)，22-35)。
[0010]研究还提示FAEs对NF- κ B的抑制可以通过与肿瘤坏死因子(TNF)信号传导的相互作用介导。富马酸二甲酯抑制TNF诱导的组织因子mRNA和蛋白质表达以及TNF诱导的NF- κ B蛋白质的DNA结合，并且抑制TNF诱导的活化NF- κ B蛋白质的核进入，由此抑制炎性基因活化(Loewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。TNF信号传导途径涉及免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎和强直性脊柱炎的发病机制(Tracey等人，Pharmacology&Therapetuics 2008,117,244-279)。
[0011]FUMADERM?是包含富马酸氢乙酯和富马酸二甲酯(DMF)⑵的盐混合物的肠溶包衣片，1994年在德国被批准用于治疗银屑病，所述富马酸二甲酯在体内快速地被水解成富马酸氢甲酯(MHF) (I)，并且被视为主要的生物活性代谢产物。
[0012]
【权利要求】
1.根据式⑴的化合物:
或其药学上可接受的盐； 其中: η是2~6的整数；
R1选自H、甲基、乙基、C3_6烃基和
以及 m是2~6的整数； 条件是
i)当η是2且R1是*
时；那么m是3、4、5或6;以及 ii)当R1是H时，那么η是4、5或6。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己_2-基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、4_甲基戍基、3_甲基戍_2-基、4_甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基或3，3- 二甲基丁基。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中R1是甲基。
H2
4.根据权利要求1的化合物，其中η是2#是且m是
3、4、5或.96。
H2
5.根据权利要求1的化合物，其中η是3、4、5或6#是
且m是.92、3、4、5 或 6。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是HCl盐。
8.化合物，其选自表1中所列的化合物。
9.根据式(IIIc)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是HCl盐。
11.药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐； 其中: η是2~6的整数；H2 R1选自甲基、乙基、C3_6烃基和
且 m是2~6的整数。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中R1是甲基。
13.根据权利要求11的药物组合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戍基、戍_2_基、2-甲基丁基、异戍基、3-甲基丁 -2_基、新戍基、叔戍基、正己基、己_2-基、2-甲基戍基、3-甲基戍基、4-甲基戍基、3-甲基戍-2-基、4-甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基或3，3- 二甲基丁基。
14.根据权利要求11的药物组合物,其中R1是
且m是2~6的整
数。
15.根据权利要求11的药物组合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐。
16.根据权利要求11的药物组合物，其中所述化合物是HCl盐。
17.药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的化合物，该化合物选自表I中所列的化合物。
18.药物组合物，其包含药学上可接受的介质和治疗有效量的式(IIIc)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述化合物是HCl盐。
20.根据权利要求11~19任一项的药物组合物，其中该组合物适合于口服给药。
21.根据权利要求11~20任一项的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗疾病的量存在，所述疾病选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
22.根据权利要求11~21任一项的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗疾病的量存在，所述疾病选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
23.治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症的量的根据式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐； 其中: η是2~6的整数；
R1选自H、甲基、乙基、C3_6烃基和
且0J.m是2~6的整数。
24.根据权利要求23的方法，其中R1是甲基。
25.根据权利要求23的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、异戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己_2-基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、4_甲基戍基、3_甲基戍_2-基、4_甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基，且在一些实施方案中或为3，3- 二甲基丁基。
26.根据权利要求23或24任一项的方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐。
27.根据权利要求23~26任一项的方法，其中所述化合物是HCl盐。
28.治疗有此需要的哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病症的量的根据式(IIIc)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28的方法，其中所述化合物是HCl盐。
30.根据权利要求28或29任一项的方法，其中所述疾病或病症选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
31.根据权利要求28~30任一项的方法，其中所述疾病或病症选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
32.式(I)的化合物，其用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自神经变性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
33.式(I)的化合物，其用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自多发性硬化、银屑病、易激性肠障碍、溃疡性结肠炎、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
【文档编号】A61P25/00GK104169261SQ201380014174
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2012年2月7日
【发明者】K·C·坎迪, S·K·曼塔蒂, D·J·伍斯特罗 申请人:什诺波特有限公司