用于合成n-(膦酰基甲基)甘氨酸的方法
【专利说明】用于合成N-(滕酰基甲基）甘氨酸的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及一种用于合成N-(膦酰基甲基）甘氨酸或其衍生物之一的新颖方法。 现有抟术水平
[0002] N-(膦酰基甲基）甘氨酸，在农业化学领域中称为草甘膦，是一种在控制发芽的种 子、出土的幼苗、成熟的和定植的（established)木本和草本植物、以及水生植物的生长方 面有用的高效的并且商业上重要的广谱植物毒剂。草甘膦被用作系统的出土后除草剂来控 制栽培作物用地（包括棉花生产）内多种一年生和多年生草和阔叶杂草物种的生长。
[0003] 草甘膦及其盐便利地以含水除草剂制剂（通常含有一种或多种表面活性剂）施用 到靶植物的叶组织（即叶或其他光合作用器官）。在施用后，草甘膦由叶组织吸收并转运到 整个植物内。草甘膦非竞争性地阻断了在几乎所有植物中常见的重要生物化学途径。更具 体地，草甘膦抑制了导致芳香族氨基酸的生物合成的莽草酸途径。草甘膦通过抑制植物中 发现的酶5-烯醇丙酮酰-3-磷酸莽草酸合酶（EPSP合酶或EPSPS)而抑制磷酸烯醇丙酮酸 与3-磷酸莽草酸转化成5-烯醇丙酮酰-3-磷酸莽草酸。
[0004] 存在若干众所周知的可以制备草甘膦的制造路线，例如在US专利3, 969, 398 ;CA 专利 1，039, 739 ;US 专利 3, 799, 758 ;US 专利 3, 927, 080 ;US 专利 4, 237, 065 以及 US 专利 4, 065, 491中提出的化学路线，但所有这些路线呈现出若干缺点，这些缺点包括产品浪费、 环境问题以及除这些之外从经济观点来看令人不希望的结果。
[0005] -个主要的生产途径是基于羧甲基化的氨基甲酰基化合物的膦酰基甲基化。
[0006] WO 9835930专利申请披露了一种通过羧甲基化反应用于制备的N-乙酰氨基羧酸 的方法。在这个反应中，形成了一种反应混合物，该反应混合物包含一个碱基对、一氧化碳、 氢和一种醛（特别是甲醛）。该碱基对是通过氨基甲酰基化合物与羧甲基化催化剂前体的 反应形成的。通常该氨基甲酰基化合物是一种酰胺、脲或氨基甲酸酯；该羧甲基化催化剂前 体可以是已知在羧甲基化反应中是有用的并且通常含有来自周期表的第VIII族的一种金 属的任何组合物。在一个优选的实施例中，该氨基甲酰基化合物和醛被选择为产生N-乙酰 基氨基羧酸，其通过与一个磷源和醛源反应容易地转化为N-(膦酰基甲基）甘氨酸、或其盐 或其酯。对于其中乙酰胺通过羧甲基化转化为N-乙酰基亚氨基二乙酸的具体情况，N-乙酰 基亚氨基二乙酸的水解和膦酰基甲基化导致形成N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸，其随即 在碳或碳催化剂上的铂的存在下被氧化以产生N-(膦酰基甲基）甘氨酸。另一方面N-乙 酰基亚氨基二乙酸可以环化二聚形成Ν，Ν'双（羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪和乙酸。Ν，Ν'双 (羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪然后进一步与一种亚磷酸源和甲醛源反应以形成N-(膦酰基甲 基）亚氨基二羧酸，其随即在碳或碳催化剂上的铂的存在下被氧化以产生N-(膦酰基甲基） 甘氨酸。
[0007] WO 0009520专利申请披露了一种方法，其中N-乙酰基亚氨基二乙酸通过连续的 氨基羧甲基化反应形成。在此反应中，N-(乙酰基）亚氨基二乙酸是在一个氨基羧甲基化 反应器系统中形成，向该系统中连续供给以下每一种来源：（1)乙酰胺或乙酰胺衍生物（2) 甲醛或甲醛生成物或衍生物（3)羰基化催化剂（4) 一氧化碳以及任选地（5)氢。该N-(乙 酰基）亚氨基二乙酸或者是：（1)与亚磷源和甲醛源在酸的存在下反应以形成含有N-(膦 酰基甲基）亚氨基二乙酸和乙酸的膦酰基甲基化反应产物，或（2)脱酰基并环化以形成 2, 5-二酮哌嗪衍生物并且然后与亚磷源和甲醛源在酸的存在下反应以形成含有N-(膦酰 基甲基）亚氨基二乙酸和乙酸的膦酰基甲基化反应产物。无论哪种方式，沉淀该N-(膦酰 基甲基）亚氨基二乙酸并回收该沉淀物。
[0008] WO 0192208专利申请披露了一种在羧甲基化催化剂前体（通常包含来自周期表 的第VIII族的一种金属、并且优选包含钴、以及一种促进剂）的存在下通过一种酰胺、酰 胺前体或酰胺源化合物的羧甲基化用于制备氨基羧酸、N-乙酰基氨基羧酸、或其衍生物的 方法。在一个优选的实施例中，该促进剂是一种负载贵金属的促进剂。羧甲基化反应混合 物是通过将一种促进剂、酰胺、酰胺前体或酰胺源化合物、一氧化碳、氢、醛或醛源化合物以 及一种羧甲基化催化剂前体引入一个羧甲基化反应区形成的。在另一个优选的实施例中， 该酰胺化合物和醛被选择为产生N-乙酰基氨基羧酸，该N-乙酰基氨基羧酸容易地转化为 N-(膦酰基甲基）甘氨酸、或其盐或酯。
[0009] 在WO 9835930、WO 0009520和WO 0192208专利申请中，N-(膦酰基甲基）甘氨 酸可以由或者N-乙酰基氨基乙酸或者N-乙酰基亚氨基二乙酸或者由N-乙酰基亚氨基二 乙酸的环化二聚获得的N，N'_双（羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪的膦酰基甲基化制备。当涉及 N，N'_双（羧甲基）-2,5-二酮哌嗪时，可以直接对N，N'_双（羧甲基）-2,5-二酮哌嗪或 对从N，N'_双（羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪的水解获得的氨基二乙酸进行膦酰基甲基化。除 N-(膦酰基甲基）甘氨酸之外，形成了乙酸、甲醛和二氧化碳。
[0010] 亚氨基二乙酸或其衍生物的环化二聚已经是许多出版物的主题。
[0011] Silva 和同事们在 Acta Crystallographica[晶体学报]2003, C59,第 562-563 页 报道了在氯化镍（II)的存在下亚氨基二乙酸在一种乙醇/水溶液中的环化反应。在60°C 下16小时后，将溶液冷却并在室温下缓慢蒸发以产生2, 5-二酮哌嗪-1，4-二乙酸的小的 单晶。
[0012] 如 Kong 等人在 Dalton Transactions [道尔顿汇刊]，2〇〇9,第 I7O7-I7O9 页所报 道的在镧系3D配位聚合物的合成过程中观察到在水中在草酸、硝酸和Ln2O3 (其中Ln = Dy、 Ho、Er或Yb)的存在下亚氨基二乙酸转化为2, 5-二酮哌嗪-1，4-二乙酸盐。亚氨基二乙 酸的分子间脱水偶联是在180°C下进行100小时。
[0013] Zang等人在Hecheng Huaxue [合成化学]2008,1，第72页报道了在磷酸的存在下 亚氨基二乙酸的环化二聚。披露了在170°C下12小时的反应时间。
[0014] 在 Heterocycles [杂环化合物]1997, 45,第 1679 页中，Tapia-Benavidis 等人报 道了在三乙基硼烷的存在下亚氨基二乙酸在甲苯中的环化二聚。
[0015] 在WO 9835930、WO 0009520和WO 0192208专利申请中N-乙酰基甘氨酸和N-乙 酰基亚氨基二乙酸分别环化二聚为2, 5-二酮哌嗪和N, Ν' -双（羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪是 在包括在约l〇〇°C与约250°C之间的温度下进行的。
[0016] 当制备Ν，Ν'-双（羧甲基）_2, 5-二酮哌嗪中间体时，膦酰基甲基化导致形成 N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸，其在随后的步骤中被氧化为N-(膦酰基甲基）甘氨酸、甲 醛和二氧化碳。
[0017] WO 2006107824专利申请涉及由N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸制备N-(膦酰基 甲基）甘氨酸，并且更具体地涉及用于控制N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸的转化率的方 法，用于鉴别涉及N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸转化率的反应终点的方法以及制备具有 受控的N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸含量的草甘膦产品。
[0018] US专利3, 969, 398披露了一种在主要由活性炭组成的催化剂的存在下使用含有 分子氧的气体作为氧化剂通过N-(膦酰基甲基）亚氨基二乙酸的氧化生产N-(膦酰基甲 基）甘氨酸的方法。
[0019] US专利4, 624, 937披露了一种在活性炭催化剂的存在下在反应条件下通过将叔 胺或仲胺与氧气或含氧气的气体放在一起用于仲胺和伯胺的选择性生产的改进的方法，该 改进包括使用其中氧化物已从碳的表面除去的活性炭催化剂。说明了碳催化剂的两步处理 对用Ν，Ν' -双（膦酰基甲基）亚氨基二乙酸形成N-(膦酰基甲基）甘氨酸的影响。 发明目的
[0020] 本发明的目的是提供一种用于生产N-(膦酰基甲基）甘氨酸或其衍生物之一的改 进的、更优选有效并且环境友好的方法，该方法不存在现有技术的方法的缺点。 发明概沭
[0021] 本发明披露了一种用于合成N-(膦酰基甲基）甘氨酸或其选自由其盐、其膦酸酯 以及其膦酸酯盐组成的组的衍生物之一的方法，所述方法包括以下步骤： a) 形成一种反应混合物，以形成Ν，Ν'-双（膦酰基甲基-2, 5-二酮哌嗪、其脱水形式或 它们的膦酸酯，所述反应混合物包含一种酸催化剂、Ν，Ν'-双（羧甲基）-2, 5-二酮哌嗪和 一种含有一个或多个P-O-P酸酐部分的化合物，其中所述部分包含一个处于氧化态（+III) 的P原子和另一个处于氧化态（+III)或（+V)的P原子； b) 水解所述反应混合物以形成N-(膦酰基甲基）甘氨酸或其选自由其盐、其膦酸酯以 及其膦酸酯盐组成的组的衍生物之一。
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