一种二氢高红霉素的制备纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药中间体技术领域，尤其涉及阿奇霉素关键中间体二氢高红霉素的制备纯化方法，该工艺可用于生产上大规模制备阿齐霉素。
【背景技术】
[0002]随着社会的愈加开放以及人们观念的改变，性传播疾病的发病率呈增长趋势。而阿奇霉素可以用于治疗性病和梅毒等非淋菌性尿道炎，其独特的优势使得国际国内市场需求日益增大，而需求的增大则直接推动了阿奇霉素临床用药的增加，从而推动市场增长，同时也奠定了阿奇霉素在大环内酯类抗生素中的龙头地位。由于阿奇霉素对非复杂性淋病和衣原体尿道炎及子宫颈炎治愈率达近100%，因此美国FDA抗感染咨询委员会已推荐阿奇霉素用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染，这样也可以刺激阿奇霉素的市场需求，而阿奇霉素未来的市场前景也将更加看好。
[0003]据国内医药界权威人士预测，我国国内市场对阿奇霉素原料药的最大容量为800?1000吨，而目前国内这一市场的开发还不是十分充分，因此有理由相信其巨大的市场潜力。并且从近两三年我国典型城市样本医院用药情况显示，其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好。
[0004]所有的这些因素，构成了企业扩产的充分理由，为了争取由上游制剂市场份额和产量的增长所带来的机遇，国内一些有实力的企业都在最近几年上马阿奇霉素原料药项目。
[0005]因为现有生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下，要促进红霉素系列产品的市场充分发展，应该努力提高产品的技术含量和生产水平，在良性竞争的市场环境中求得共同发展，因而改进合成工艺，降低工业成本可以使企业在此竞争环境中占据一席之地。该工艺的产业化至少可以节约该步成本约20%。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是解决现有的制备工艺存在不利于经济地大规模制备或产品纯度达不到高要求的技术问题，提供一种阿奇霉素关键中间体二氢高红霉素的制备纯化方法。
[0007]本发明采用如下技术方案:
[0008]本发明的二氢高红霉素的制备纯化方法的具体步骤如下:
[0009]往反应器中加入二氢高红霉素硼酸酯、混合溶剂和甘油或甘油类似物，甘油或甘油类似物与二氢高红霉素硼酸酯的摩尔比为5:1，混合溶剂与二氢高红霉素硼酸酯的体积重量比为20:1，然后降温至2°C，调节pH至2.0-2.5，反应30分钟;再调pH值为9.3-9.7，升温至10-15 °C，搅拌30min，静置45min，分层，水层用二氯甲烷提取2次；合并二氯甲烷层，加入水，降温至0°C，调pH为5.1-5.28，搅拌15min，静置30min，分层，水层调pH为6.0?6.4 ;二氯甲烷层用水提取2次，合并水层；水层调pH为6.0?6.4 ;升温至35?40°C减压浓缩2h，将浓缩液中加入丙酮，30?35°C缓慢滴加碱液至浑浊，保温搅拌lh，调pH为11.0?12.0，保温搅拌Ih后过滤；得二氢高红霉素。
[0010]所述的混合溶剂是水与卤代烷烃类的混合物，其中卤代烷烃类是二氯甲烷、三氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷，混合溶剂中水与卤代烷烃类的体积比为1-99:99-1，优选混合溶剂中水与卤代烷烃类的体积比为1-9:9 -1，更优选混合溶剂中水与卤代烷烃类的体积比为1-3:3-1 ο
[0011]所述的甘油类似物为邻位二羟基化合物。
[0012]优选甘油或甘油类似物与二氢高红霉素硼酸酯的摩尔比为1-9:9-lo
[0013]为提高产品质量、降低生产成本，本发明尝试采用在反应液中加入多种化合物或试剂来除去硼化物。由于制备二氢高红霉素的方法及二氢高红霉素特殊性质，其在反应液中主要是以二氢高红霉素硼化物的形式存在。在后面的结晶纯化过程中难以解离并混入二氢高红霉素的结晶中影响产品质量。甘油及一些邻位二羟基化合物能与二氢高红霉素竞争形成硼化物从而达到制备纯化二氢高红霉素的目的。甘油，一些邻位二羟基类似物及其硼化物在水中的溶解度大，极易被除去。
[0014]本发明的积极效果如下:
[0015]1.操作方法简单，对设备及制备条件要求不高，适于大规模的制备二氢高红霉素。
[0016]2.甘油或及其邻位二羟基类似物相当便宜，易于除去。对提高收率和质量、降低成本有很大帮助。
【具体实施方式】
[0017]下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
[0018]实施例1
[0019]操作
[0020]在250ml反应瓶中加入60ml蒸馏水和4.6g(0.05mol)甘油，再将含有7.25g(0.0lmol) 二氢高红霉素硼酸酯的70ml 二氯甲烷加入。降温至2°C，加入10%稀盐酸调PH值为2.0?2.5，反应30分钟；快速加10%的NaOH调PH值为9.3?9.7，升温至10?15°C，搅拌30min，静置45min，分层，水层用二氯甲烷1ml/次提取2次；合并二氯甲烷层，加入1ml水，降温至0°C，用10%盐酸调pH为5.1-5.28，搅拌15min，静置30min，分层，水层用20% NaOH调pH为6.0?6.4 ; 二氯甲烷层用水3ml/次提取2次，合并水层。水层调pH为6.0?6.4 ;升温至35?40°C减压(真空度-0.06Mpa)浓缩2h，将浓缩液转至结晶瓶中，加入24ml丙酮，30?35°C缓慢滴加20%碱液至浑浊，保温搅拌Ih后继续滴加20% NaOH溶液，调pH为11.0?12.0，保温搅拌Ih后过滤；得二氢高红霉素，收率98.4%。
[0021]实施例2
[0022]操作
[0023]在250ml反应瓶中加入60ml蒸馏水和9.2.g(0.05mol)甘露醇，再将含有7.25g(0.0lmol) 二氢高红霉素硼酸酯的70ml 二氯甲烷加入。降温至2°C，加入10%稀盐酸调PH值为2.0?2.5，反应30分钟；快速加10%的NaOH调PH值为9.3?9.7，升温至10?15°C，搅拌30min，静置45min，分层，水层用二氯甲烷1ml/次提取2次；合并二氯甲烷层，加入1ml水，降温至0°C，用10%盐酸调pH为5.1-5.28，搅拌15min，静置30min，分层，水层用20% NaOH调pH为6.0?6.4 ; 二氯甲烷层用水3ml/次提取2次，合并水层。水层调pH为6.0?6.4 ;升温至35?40°C减压(真空度-0.06Mpa)浓缩2h，将浓缩液转至结晶瓶中，加入24ml丙酮，30?35°C缓慢滴加20%碱液至浑浊，保温搅拌Ih后继续滴加20% NaOH溶液，调pH为11.0?12.0，保温搅拌Ih后过滤；得二氢高红霉素，收率98.7%。
[0024]实施例3
[0025]操作
[0026]在250ml反应瓶中加入60ml蒸馏水和9.4g(0.05mol)甘露醇，再将含有7.25g(0.0lmol) 二氢高红霉素硼酸酯的70ml 二氯甲烷加入。降温至2°C，加入10%稀盐酸调PH值为2.0?2.5，反应30分钟；快速加10%的NaOH调PH值为9.3?9.7，升温至10?15°C，搅拌30min，静置45min，分层，水层用二氯甲烷1ml/次提取2次；合并二氯甲烷层，加入1ml水，降温至0°C，用10%盐酸调pH为5.1-5.28，搅拌15min，静置30min，分层，水层用20% NaOH调pH为6.0?6.4 ; 二氯甲烷层用水3ml/次提取2次，合并水层。水层调pH为6.0?6.4 ;升温至35?40°C减压(真空度-0.06Mpa)浓缩2h，将浓缩液转至结晶瓶中，加入24ml丙酮，30?35°C缓慢滴加20%碱液至浑浊，保温搅拌Ih后继续滴加20% NaOH溶液，调pH为11.0?12.0，保温搅拌Ih后过滤；得二氢高红霉素，收率98.5%。
[0027]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
【主权项】
1.一种二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:所述方法的具体步骤如下: 往反应器中加入二氢高红霉素硼酸酯、混合溶剂和甘油或甘油类似物，甘油或甘油类似物与二氢高红霉素硼酸酯的摩尔比为5:1，混合溶剂与二氢高红霉素硼酸酯的体积重量比为20:1，然后降温至2°C，调节pH至2.0-2.5，反应30分钟；再调pH值为9.3-9.7，升温至10-15°C，搅拌30min，静置45min，分层，水层用二氯甲烷提取2次；合并二氯甲烷层，加入水，降温至0°C，调pH为5.1-5.28，搅拌15min，静置30min，分层，水层调pH为6.0?6.4 ;二氯甲烷层用水提取2次，合并水层；水层调pH为6.0?6.4 ;升温至35?40°C减压浓缩2h，将浓缩液中加入丙酮，30?35°C缓慢滴加碱液至浑浊，保温搅拌lh，调pH为11.0?12.0，保温搅拌Ih后过滤；得二氢高红霉素。
2.如权利要求1所述的二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:所述的混合溶剂是水与卤代烷烃类的混合物，其中卤代烷烃类是二氯甲烷、三氯甲烷或I，2- 二氯乙烷等，混合溶剂中水与卤代烷烃类的体积比为1-99:99-1。
3.如权利要求2所述的二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:混合溶剂中水与卤代烷烃类的体积比为1-9:9-1。
4.如权利要求1所述的二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:所述的甘油类似物为邻位二羟基化合物。
5.如权利要求1所述的二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:甘油或甘油类似物与二氢高红霉素硼酸酯的摩尔比为1-9:9-1。
6.如权利要求1所述的二氢高红霉素的制备纯化方法，其特征在于:所述的混合溶剂与二氢高红霉素硼酸酯的体积重量比为1-99:1。
【专利摘要】本发明公开了一种二氢高红霉素的制备纯化方法，本发明将含有邻位二羟基化合物加至水和卤代烷烃类作溶剂的二氢高红霉素硼酸酯反应液中，经纯化、分离后得到高纯度的二氢高红霉素产品。本发明的制备纯化方法操作方法简单，对设备及制备条件要求不高，适于大规模的制备二氢高红霉素。另外甘油或及其邻位二羟基类似物相当便宜，易于除去。对提高收率和质量、降低成本有很大帮助。
【IPC分类】C07H1-06, C07H1-00, C07H17-00
【公开号】CN104817600
【申请号】CN201510187590
【发明人】曹胜华, 唐克慧, 邱家军, 王宇驰, 叶家林, 张春然, 张静霞, 徐明琴, 李少华, 赵俊, 杜伟宏, 李喆宇
【申请人】中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月20日