作为蛋白质-粘附性活性物质的3-羟基-4-氧代-4h-吡喃或3-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶 ...的制作方法
【专利说明】作为蛋白质-粘附性活性物质的3-羟基-4-氧代-4H-吡 喃或3-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶衍生物
[0001] 本发明涉及4-氧代-4H-吡喃或4-氧代-1，4-二氢吡啶衍生物作为蛋白质-粘 附性活性物质、特别是作为皮肤-粘附或毛发-粘附的和/或皮肤-结合或毛发-结合的 UV吸收剂、和用于保护皮肤、毛发或指甲对抗由紫外线辐射引起的损伤的用途、涉及特定的 4-氧代-4H-吡喃或4-氧代-1，4-二氢吡啶衍生物、涉及其制备和包含所述化合物的制剂。
[0002] 本发明还涉及构造单元4-氧代-4H-吡喃-3-0-基或4-氧代-1，4-二氢吡 啶-3-0-基作为用于使含有蛋白质的基体官能化的接头的用途。
[0003] 4-氧代-4H-吡喃或式I的4-氧代-1，4-二氢-吡啶的衍生物的优选应用领域为 UV防护，或即保护皮肤、毛发和指甲、所谓的含有蛋白质的基体对抗由紫外线辐射引起的损 伤或换而言之用于防护UV诱导的皮肤、毛发和指甲的损伤。可由紫外线辐射引起的损伤是 例如日光过敏、红斑或晒斑的产生、皮肤癌的形成和免疫系统、特别是皮肤免疫系统变弱。 人皮肤还自然经受某些老化过程，其中一些归因于固有的过程（慢性老化）而其中一些归 因于外部因素（环境，例如光致老化）。光致老化伴随皮肤弹性的丧失和色素斑。
[0004] 紫外线辐射为例如紫外线太阳辐射或类似太阳的光。类似太阳的光指类似于太阳 辐射或日光的光谱组成的辐射。此类型的类似太阳的光可例如通过太阳模拟器产生或在阳 光室中使用，其中阳光室辐射的光谱组成不完全等于日光。因此，类似太阳的光还意指至少 部分等于日光的光谱组成或产生日光样作用的光。
[0005] 外部因素包括特别是日光或具有同等光谱的人造放射源和可通过辐射形成的化 合物，如未定义的反应性光化产物，其还可以是自由基或离子。
[0006] 许多有机和无机UV滤除剂和抗氧化剂是已知的，其吸收紫外射线并能清除自由 基。因此它们能够保护人皮肤。这些化合物催化紫外光到热的转化。
[0007]由于差的皮肤附着，保护的持续时间受到限制，特别是由于传统的UV吸收剂或UV 滤除剂可被例如汗液或水很容易洗掉。
[0008] W0 2006/018104例如公开了衍生UV吸收剂、UV滤除剂或自美黑物质的策略，使得 它们能通过反应性部分与表皮的角质层共价键结合由此用UV吸收剂、UV滤光剂或自美黑 物质使皮肤功能化。为了有效结合外皮层的蛋白质和氨基酸，相应UV吸收剂、UV滤除剂或 自美黑物质具有它们能结合的分子部分的尽可能高的反应性是必要的。
[0009] 抗坏血酸衍生物，特别是在6位和/或5位被UV生色团取代的抗坏血酸衍生物， 是已知的，例如由W0 2008/017346获知。这些化合物的制备和储存在惰性条件下进行，例 如在排除氧的情况下进行，因为这些物质是氧化敏感的。
[0010] 因此越来越需要皮肤耐受的和氧化稳定的化合物，其能使含有蛋白质的基体功能 化并可以合适的方式掺入化妆品或药物制剂中。
[0011] 令人惊奇的是，现在已经证实如下所述的式I化合物作为蛋白质-粘附性活性物 质是非常适宜的或换而言之非常适宜于含有蛋白质的基体的官能化。术语蛋白质-粘附性 活性物质指因至少一种附着力与含有蛋白质的基体结合的活性物质。本申请中优选的基体 为皮肤、毛发和/或指甲，其中一般原理也可应用于使含有氨基基团或硫醇基团的合成聚 合物基体、分离的蛋白质或明胶官能化。通过附着于这种基体和/或与这种基体结合形成 的产物可作为例如化妆品活性物质用于制备化妆品组合物。由于对影响内聚力的附着力 没有进行完整的研宄，以致存在各种粘附理论，既包括由于物理机械力的机械粘附又包括 由于化学和物理力的特定粘附。例如，如下所述的式I化合物与如上所述的基体分子由于 它们的两亲性而物理相互作用或者与基体的氨基或硫醇基团形成共价键是可能的。蛋白 质-粘附性活性物质因此可物理相互作用或与基体形成共价键。由于两亲性，如下所述的 式I化合物还具有表面活性性质。如下所述的式I化合物优选为皮肤或毛发粘附的和/或 结合皮肤或毛发的UV吸收剂。
[0012] 如下所述的式I化合物也是成膜活性物质。由于均匀表面附着和/或结合产生的 均匀分布，除持久附着于基质之外还有一个重要的优点是，需要比在使用传统的UV吸收剂 的情况下较少的活性物质。
[0013] 如下所述的式I化合物同样是用于制剂、特别是化妆品制剂或医药产品对抗紫外 射线的适宜的稳定剂。
[0014] 如上所述的根据本发明式I化合物，同样适于作为抗糖化试剂和抗AGES (高级的 糖化最终产品）的形成。
[0015] 因此，本发明首先涉及式I化合物作为蛋白质-粘附性活性物质，特别是作为皮 肤或头发粘附的和/或皮肤或头发结合的UV吸收剂的用途，
[0016]
[0017] 其中
【主权项】
1. 式I化合物作为蛋白质-粘附性活性物质的用途， 其中
E表示顺5或0， R1表示UV发色团，其通过0原子键合且使得式I化合物能吸收400至200nm范围内的 紫外射线， R2、馬或 R 4各自彼此独立地表示-H、-A、-0A-、- (CH 2) P-OH、-C (0) 0A、COOH 或 C00X， P表示1至4的整数， X为[cocn基团的抗衡离子， R5表示A且 A表示具有1至20个C原子的烷基和/或其盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合 物，包括它们以各种比例的混合物。
2. 式I化合物用于保护皮肤、头发和/或指甲对抗UV-诱发的损伤的非治疗性用途， 其中 E表示顺5或0，
R1表示UV发色团，其通过0原子键合且使得式I化合物能吸收400至200nm范围内的 紫外射线， R2、馬或 R 4各自彼此独立地表示-H、-A、-0A-、- (CH 2) P-OH、-C (0) 0A、COOH 或 C00X， P表示1至4的整数， X为[cocn基团的抗衡离子， R5表示A且 A表示具有1至20个C原子的烷基和/或其盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合 物，包括它们以各种比例的混合物。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中，在式I中， R1为式 Π 、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的取代基，
其中
R1 至 R 14各自彼此独立地表示-H, -OH, -OA, -A, -NH 2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O) n-H，-N [ (CH2-CH2-O) n-H]2, -[NHA2] X，-[NA3] X，-SO3H, -[SO3] X，2H-苯并三唑-2-基-或
η为1至25的整数， X为阳离子[NHA2]+和[NA3]+或阴离子[SO 3Γ的抗衡离子且 Y和Z各自彼此独立地表示构造单元I-I
M A、羟基、-OA或-NH-C (CH3)3，其中R2、R3、&和E具有权利要 求1或权利要求2中所述的含义， W 表示-(CH2) 或-(CH2) o-C (0) -0 且 m和〇各自彼此独立地表示1至4的整数， 条件是式Π 、III、IV、VII、X、XII和XV中的取代基R1至R 14的至少一个取代基表示 OH, -0A，-A, -NH2, -NHA，-NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N [(CH2-CH2-O) n-H]2, -[NHA2] X，-[NA3] X，-SO3H, -[SO3] X，2H-苯并三唑-2-基-或
4.式I化合物 其中 E表示顺5或0， R1为式 Π 、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的取代基，
R3
* 一
其中
R1 至 R 14各自彼此独立地表示-H, -OH, -OA, -A, -NH 2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O) n-H，-N [ (CH2-CH2-O) n-H]2, -[NHA2] X，-[NA3] X，-SO3H, -[SO3] X，2H-苯并三唑-2-基-或 * η为1至25的整数，
X为阳离子[NHA2]+和[NA3]+或阴离子[SO 3Γ的抗衡离子且 Y和Z各自彼此独立地表示构造单元I-I
丨 I Α，羟基，-OA 或-NH-C (CH3) 3， 5 W 表示-(CH2) m-0 或-(CH2) Q-C (0) -0 且 m和〇各自彼此独立地表示1至4的整数， 条件是式Π 、III、IV、VII、X、XII和XV中的取代基R1至R 14的至少一个取代基表示 OH, -0A，-A, -NH2