3-(2-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧 酸的制备方法。 技术背景
[0002] 化合物3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸，结构式为：
[0003]
[0004] 本化合物3- (2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成 中具有广泛应用。目前3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发 一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了 3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧 酸甲酯为起始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物5,合成路线如图1所 示。合成步骤如下：
[0006] (1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化反应得到2，
[0007]
[0008] (2)把2进行氯化反应，得到3，
[0009]
[0010] (3)把3进行缩合反应得到4，
[0011]
[0012] (4)把4进行水解反应得到5，
[0013]
[0014] 在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的试剂选自亚硝酸 钠；所述的氯化反应制备化合物3所用的试剂选自三氯氧磷；所述的缩合反应制备化合物4 所用的碱选自碳酸钾；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自氢氧化钠。
[0015] 在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的溶剂选自水；所 述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的缩合反应制备化合物4所用 的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
[0016] 在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的反应温度是0°C ; 所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物 4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。
[0017] 本发明涉及3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利 文献报道。
【附图说明】
[0018] 图1是化合物物3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成路线图。
[0019] 下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0020] 具体实施例方式
[0021] 实施例1
[0022] (1)3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0023] 把15g 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到48ml浓盐酸中，加入80ml水，降温至0°C， 缓慢加入9g亚硝酸钠，(TC搅拌0. 5小时，加入饱和碳酸钠水溶液，继续搅拌1小时，加入乙 酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到Ilg 3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0024] (2) 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0025] 把IOg 3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯加入到130ml三氯氧磷中，加热回流搅拌3个小 时，冷却，浓缩除去三氯氧磷，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分 离得到8g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0026] (3)3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0027] 把8g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯加入到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入Ilg 2-氟 苯酚和IOg碳酸钾，加热回流搅拌5小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有 机相，干燥，浓缩，得9g 3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0028] (4) 3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成
[0029] 把8g 3-(2-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯加入到90ml甲醇中，加入40ml水，再 加入8g氢氧化钠，室温搅拌2小时，用盐酸调pH = 1，再加入乙酸乙酯和水，萃取分液，收集 有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到5g 3- (2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸。
【主权项】
1. 一种3- (2-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起 始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物5,合成路线如下，2. 根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， (1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化反应得到2，3. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的试 剂选自亚硝酸钠；所述的氯化反应制备化合物3所用的试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、氯化 亚砜中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合 物5所用的试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的混 合物。4. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、水中的一种或几种的混合 物；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、 二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 乙腈、氨水、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲 苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种 或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的反应 温度是〇°C~溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是(TC~溶剂的回 流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是室温°C~溶剂的回流温度；所述的水 解反应制备化合物5所用的温度是0°C~溶剂的回流温度。
【专利摘要】本发明公开了一种3-(2-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
【IPC分类】C07D241/24
【公开号】CN104961691
【申请号】CN201510405057
【发明人】不公告发明人
【申请人】长沙深橙生物科技有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年7月11日