一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2-甲 氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的磷酸盐及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] N-(3-(2-(4_(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基氨基）-5-(三氟甲基）嘧 陡-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）（又名C01686)，由克洛维斯肿瘤公司（Clovis Oncology) 首先研发，是一种新颖的口服、靶向共价（不可逆突变型的第三代表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开 发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。2014年5月 20日，FDA已授予实验性药物C01686突破性疗法认定，作为一种单药疗法，用于携带T790M 的二线EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC)的治疗。C01686目前处在临床II期阶段，其结构 如式（I )所示：
[0003]
[0004] 目前，专利W02013138495公开了 C01686的多种游离碱的晶型；专利 W02013138502公开了其氢溴酸盐的多种晶型和其他盐的晶型。
[0005] 研究发现，早期研究使用的是C01686的游离碱形式，但因其氢溴酸盐形式可提高 药物利用性、降低变异性，在2013年8月临床改用其氢溴酸盐，但其剂量仍在继续爬升。
[0006] 因此有必要进一步开发出剂量低、稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的 新的盐以及盐的晶型，从而满足药物的后续开发需要。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了式（I )化合物的磷酸盐，磷酸盐新晶型及其制备方法。本发明提 供的磷酸盐及其新晶型适于药物研究和工业化生产。
[0008] 本发明的一个目的是提供式（I )化合物的磷酸盐，其特征在于，所述的磷酸盐为 结晶形式。
[0009] 具体地，本发明提供的式（I )化合物磷酸盐的结晶形式，本发明中命名为晶型A。
[0010] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 7. 9° ±0.2°、22. 4° ±0.2°、25. 6° ±0.2° 处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 12. 7° ±0.2°、15. 4° ±0.2°、21. 3° ±0.2° 处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°处具有特征峰。
[0013] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 /Jn 〇
[0014] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至192. 4°C附近开始出现吸热峰，其差 示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0015] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至175°C时，具有约0.9%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图3所示。
[0016] 本发明的另一个目的是提供式（I )化合物磷酸盐的制备方法，其特征在于，其制 备方法包括使式（I )化合物与磷酸在酮类或醚类溶剂中反应，搅拌析晶得到。
[0017] 更进一步的，所述酮类溶剂优选丙酮，所述醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0018] 更进一步的，所述式（I )化合物与磷酸的反应摩尔比介于1:0. 8到1:2。
[0019] 本发明提供的磷酸盐的晶型A具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥 条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与专利W02013138502氢溴酸盐 晶型I相比，本发明中的磷酸盐的晶型A溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度和药物 疗效，具有很强的经济价值。
[0020] 本发明提供的式（I )化合物磷酸盐的晶型A可用于治疗癌症药物的制备，特别 是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。
[0021] 药用组合物，是以式（I )化合物磷酸盐的晶型A为活性成分，添加药物常用辅料 制备而成。
【附图说明】
[0022] 图1为磷酸盐晶型A的XRPD图
[0023] 图2为磷酸盐晶型A的DSC图
[0024] 图3为磷酸盐晶型A的TGA图
[0025] 图4为磷酸盐晶型A的1H NMR图
[0026] 图5为磷酸盐晶型A的DVS图
[0027] 图6为W02013138502氢溴酸盐晶型I的DVS图
【具体实施方式】
[0028] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0029] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0030] XRPD :X射线粉末衍射
[0031] DSC:差示扫描量热分析
[0032] TGA :热重分析
[0033] DVS :动态水分吸附
[0034] 1H NMR :核磁共振氢谱
[0035] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0036] X射线反射参数：Cu, K α
[0037] K α 1 (人）：L 540598 ;Κ α 2 ( A ) : 1· 544426
[0038] K α 2/Κ α 1 强度比例：〇· 50
[0039] 电压：45仟伏特（kV)
[0040] 电流：40毫安培（mA)
[0041] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0042] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0043] 扫描速率：10°C/min
[0044] 保护气体：氮气
[0045] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0046] 扫描速率：10°C/min
[0047] 保护气体：氮气
[0048] 本发明所述动态水分吸附（DVS)图在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
[0049] 温度：25°C
[0050] 载气，流速：N2，200毫升/分钟
[0051] 单位时间质量变化：0· 002% /分钟
[0052] 相对湿度范围：0% RH-95% RH
[0053] 实施例1
[0054] 式（I )化合物磷酸盐的制备方法：
[0055] 取10. 2mg的式（I )化合物溶于0· 9mL的丙酮中，逐滴加入0· 09mL 0· 2mol/L的 磷酸溶液，50°C条件下搅拌反应24小时，收集固体即可得到。
[0056] 上述方法制备得到的磷酸盐产品，其1H NMR鉴定数据如下：
[0057] 1H NMR (400MHz, DMS0) δ 10. 17 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8. 28 (s, 1H), 8. 10 (s, IH ),7. 74(s, 1H), 7. 51 (dd, J = 16. 7, 8. 3Hz, 2H), 7. 26 (t, J = 8. 1Hz, 2H), 6. 61 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 6. 44 (dd, J = 17. 0, 10. 1Hz, 1H), 6. 26 (dd, J = 17. 0, I. 8Hz, 2H), 5. 76 (dd, J = 10.1 , I. 9Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H), 3. 56 (d, J = 4. 7Hz, 4H), 3. 03 (d, J = 25. 7Hz, 4H), 2. 07 (d, J =15. 7Hz, 3H).
[0058] 经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD 图如图1，其DSC图如图2,其TGA图如图3,其1H NMR图如图4所示。
[0059] 表 1
[0060]
[0061]
[0062] 实施例2
[0063] 式（I )化合物磷酸盐的制备方法：
[0064] 取10. 2mg的式（I )化合物得游离碱溶于0· 9mL的四氢呋喃中，逐滴加入0· 09mL 0. 2mol/L的磷酸溶液，50°C下搅拌反应24小时，收集固体即可得到。
[0065] 经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0066] 表 2
[0067]
[0068]
[0069] 实施例3
[0070] 磷酸盐与专利W02013138502氢溴酸盐溶解度对比研究：
[0071] 将本发明的磷酸盐与专利氢溴酸盐样品分别用FeSSIF(饱腹状态下人工肠液）和 水配制成饱和溶液，在1个小时后，4个小时后通过高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含 量。实验结果如表3所示。
[0072] 表 3
[0073]
[0074] 通过上述对比结果可以看出，在FeSSIF和水中放置1个小时后，4个小时后本发明 的磷酸盐与专利氢溴酸盐相比，溶解度更高。
[0075] 实施例4
[0076] 磷酸盐晶型A与专利W02013138502氢溴酸盐晶型I引湿性对比研究：
[0077] 分别取IOmg本发明的磷酸盐晶型A与专利氢溴酸盐晶型I进行动态水分吸附 (DVS)测试。结果如表4所示，磷酸盐晶型A的DVS如图5所示，专利氢溴酸盐晶型I的DVS 如图6所示。
[0078] 表 4
[0079]
[0080] 结果表明，磷酸盐晶型A在80%和95%湿度下引湿性都比专利氢溴酸盐晶型I 低。
【主权项】
1?式（I)化合物N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基氨基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-4-基氨基）苯基）丙烯酰胺）的磷酸盐。2. 根据权利要求1所述的式（I)化合物的磷酸盐，其特征在于，所述的盐为结晶形 式，命名为磷酸盐晶型A。3. 根据权利要求2所述的式（I)化合物的磷酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末 衍射图在 2theta值为 7. 9° ±0. 2°、22. 4° ±0. 2°、25. 6° ±0. 2° 处具有特征峰。4. 根据权利要求3所述的式（I)化合物磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末 衍射图在 2theta值为 12. 7° ±0. 2°、15. 4° ±0. 2°、21.3° ±0. 2° 处具有特征峰。5. 根据权利要求4所述的式（I)化合物磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末 衍射图在 2theta值为 18. 3° ±0. 2°、20. 8° ±0. 2°、21.7° ±0. 2° 处具有特征峰。6. 根据权利要求3所述的式（I)化合物磷酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍 射图基本上与图1 一致。7. -种制备式（I)化合物的磷酸盐的方法，其特征在于，包括使式（I)化合物与磷 酸在酮类或醚类溶剂中反应，搅拌析晶得到。8. 根据权利要求6所述的方法，所述酮类溶剂优选丙酮，所述醚类溶剂优选四氢呋喃； 所述式（I)化合物与磷酸的反应摩尔比介于1:0. 8至1:2。9. 一种药物组合物，其含有根据权利要求2至5任意一项所述的式（I)化合物的磷 酸盐晶型A及药学上可接受的载体。10. 根据权利要求2至5任意一项所述的式（I)化合物的磷酸盐晶型A或根据权利 要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸盐，其晶型及其制备方法。本发明的式(I)化合物的磷酸盐，具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【IPC分类】A61K31/506, A61P35/00, C07D239/48
【公开号】CN104961688
【申请号】CN201410821405
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刘凯, 张晓宇, 王鹏, 李丕旭
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司, 苏州鹏旭医药科技有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2014年12月25日