专利名称：治疗2型糖尿病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗2型糖尿病的药物组合物，特别是含有(R)-7_[3-氨基_4_(2，4， 5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪羧酸甲酯 或者其盐和二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物 组合物的方法和使用所述药物组合物治疗2型糖尿病的方法。
背景技术：
2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理 生理学导致的慢性和渐进性疾病。2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口 服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这一方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖， 这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而两种或者更多种口服抗糖尿病药物 的共-处方对于采用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。将两种或者更多种抗 糖尿病试剂合并成单个片剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的 可能方式。所述制剂在其它疾病症候中已经广泛接受，比如高血压(HYZAAR 是洛沙坦钾和 双氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYT0RIN 为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)中。有效 和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。此外，组分之间具有相互的作用 机制和相容的药物动力学分步是必不可少的。含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂 的实例包括Glucovance (二甲双胍和优降糖)、Avandament ( 二甲双胍和罗格列酮)和 Metagl ip ( 二甲双胍和格列甲嗪)。二甲双胍表示被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型 糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。此外，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降 低和血脂异常性患者的脂肪轮廓的改进有关。二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病患 者中的血糖生成控制的新试剂。在当前临床试验中用于治疗2型糖尿病的药物有MK-0431、 维达列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01 (Prosidon)、SYR322 (Takeda)、 GSK823093、Roche0730699、TS021 (Taisho)、E3024 (Eisai)和 PHX-1149 (Phenomix)。比如， 已经发现，将维达列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbAIC水平 相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。关于应用DDP4治疗2型糖尿病的综述可以参见以下公 开物(1) H.-U. Demuth 等人，"Type 2diabetes_Theraphy with dipeptidyl peptidaselV inhibitors”，Biochim. Biophvs. Acta. 1751 :33-44 (2005)和(2) K. Augustyns 等人， “Inhibitors of proline一specific dipeptidylpeptidases :DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetes", Expert Opin.Ther. Patants, 15 1387-1407(2005)。
发明内容
具有以下结构式(R)-7_[3-氨基-4_(2，4，5-三氟-苯基)_ 丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸甲酯是化合物A。
化合物A本发明提供了通过干燥或者湿式处理方法制备的化合物A或其盐和二甲双胍的 固定剂量组合的药物组合物。本发明的药物组合物提供两种活性药物成分化合物A或其盐 和二甲双胍的立即释放以及化合物A或其盐的立即释放与二甲双胍的缓慢释放。在一种实 施方案中，本发明的药物组合物是片剂形式，并且特别是涂膜片剂，也可以是其他口服剂型 例如胶囊剂。本发明还提供了通过干燥或者湿式处理方法制备化合物A或其盐和二甲双胍的 固定剂量组合的药物组合物的方法。干法处理方法包括干法压缩和干法成粒，和湿法处理 方法包括湿式粒化。本发明的另一方面提供了通过给药需要所述治疗的主体治疗有效量的本发明药 物组合物治疗2型糖尿病的方法。根据以下详细说明，这些和其它方法将是显而易见的。发明概述本发明涉及含有化合物A或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或者其药学上可 接受的盐的固定剂量组合的新颖药物组合物，制备所述药物组合物的方法和使用所述药物 组合物治疗2型糖尿病的方法。特别是，本发明涉及含有化合物A或者其药学上可接受的 盐和二甲双胍盐酸盐固定剂量组合的药物组合物。化合物A或者其盐对DPP4活性抑制时间比MK-0431长，抑制强度比MK-0431大。 因此，化合物A或者其盐与二甲双胍或者其盐组成的组合物在临床上具有重大意义。发明详述本发明的一方面涉及用于医学给药化合物A或者其药学上可接受的盐和二甲双 胍或者其药学上可接受的盐的固定剂量组合的剂型。所述剂型可以为粉剂或者固体形式， 并且包括片剂、胶囊、小袋等等。具体的固体剂型涉及含有化合物A或者其药学上可接受的 盐和二甲双胍盐酸盐(1，1_ 二甲双胍盐酸盐)的固定-剂量组合的片剂。化合物A或者其盐对DPP4活性抑制时间比MK-0431长，抑制强度比MK-0431大。 因此，化合物A或者其盐与二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)组成的组合物在临床上具有重
眉、o在本发明的具体方面中，药物组合物包含(1)化合物A或者其药学上可接受的盐， 为两种活性药物成分中的一种；(2) 二甲双胍或者其盐如盐酸盐，为第二种活性药物成分； 和(3)润滑剂或者助流剂。在本发明该方面的实施方案中，药物组合物还可以含有一种或者多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂(结合剂)；一种或者多种稀释剂；一 种或者多种表面活性剂或者润湿剂；一种或者多种崩解剂；和一种或者多种抗氧化剂。化合物A药学上可接受的盐包括但不限于磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴 酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、 枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐。合并入本发明药物组合物中的化合物A或者其盐的剂量浓度为约1毫克 约500 毫克活性部分的量。优选化合物A或者其盐的剂量浓度为约25毫克 约250毫克活性部 分的量。离散的剂量浓度为25、50、75、100、150、200、300、400和500毫克化合物A或者其
盐活性部分当量。合并入本发明的固定剂量组合药物组合中的化合物A或者其盐的活性部分的单 元剂量浓度为25、50、75、100、150、200、300、400和500毫克。优选化合物A或者其盐的剂 量浓度为50或者100毫克。合并入本发明固定剂量组合中的二甲双胍盐酸盐的单元剂量浓度为250、500、 625、750、850、1000和1500毫克。二甲双胍盐酸盐的这些单位剂量浓度表示在中国和/或 美国批准用于市售治疗2型糖尿病的剂量浓度。在本发明的固定剂量组合中，化合物A或者其盐和二甲双胍或者其盐如盐酸盐的 剂量浓度的具体实施方案如下(1) 25毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐30. 25毫克)和250毫克二甲双胍盐酸
盐(2) 25毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐30. 25毫克)和500毫克二甲双胍盐酸
盐
(3) 50毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐60. 5毫克)和250毫克二甲双胍盐酸盐(4) 50毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐60. 5毫克)和500毫克二甲双胍盐酸
盐(5) 50毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐60. 5毫克)和850毫克二甲双胍盐酸
盐(6) 50毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐60. 5毫克)和1000毫克二甲双胍盐酸
盐(7) 100毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐121.0毫克)和250毫克二甲双胍盐酸
盐.；(8) 100毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐121.0毫克)和500毫克二甲双胍盐酸
盐.；(9) 100毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐121.0毫克)和850毫克二甲双胍盐酸
盐.；(10) 100毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐121.0毫克)和1000毫克二甲双胍盐
酸盐；(11) 100毫克化合物A或其盐(例如磷酸盐121.0毫克)和1500毫克二甲双胍盐
酸盐；
本发明的药物组合物通过湿法或者干法处理方法进行制备。在一种实施方案中， 药物组合物通过湿法处理方法进行制备。在该实施方案的一类中，药物组合物通过湿式造 粒方法进行制备。在进行湿式粒化中，可以应用高剪切粒化或者流化床粒化。在一种实施 方案中，使用流化床粒化具有使得片剂具有更高径向强度的优点。在第二实施方案中，药物组合物通过干法处理方法进行制备。在该实施方案的一 类中，药物组合物通过直接压制或者干法粒化方法进行制备。干法粒化的实施方案是碾压。可以将通过干法或者湿法处理方法获得的药物组合物压缩成片剂、封装或者计量 入小袋中。药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、 硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油及其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者 硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。本发明的药物组合物任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙 基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚 烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括 甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤 维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101、 Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105 和 Avicel PH 200。 本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性 纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾 和羟甲基纤维素钙(CMC Calcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联 羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面 活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、 十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂 包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山 梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷 基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自 a-生育酚、生育酚、生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的 钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯 (BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟 丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它 着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化 钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包 衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉 末混合物的Opadry 。最后，如果期望，可以加入甜味剂和/或增香剂。
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在本发明的一种实施方案中，药物组合物含有按重量计约3 20%的为两种药学 活性成分中一种的化合物A或者其盐；按重量计约25 94%的为第二药学活性成分的二 甲双胍或者其盐如盐酸盐；按重量计约0 35%的粘合剂；和按重量计约0. 1-10%的润滑 剂。在该实施方案中的一类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素，和润滑剂为硬 脂酸镁或者硬脂(stearyl)富马酸钠。在该类的亚类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，和润滑 剂和硬脂(stearyl)富马酸钠。在另一类中，药物组合物任选含有按重量计约0_3%的表面 活性剂和/或按重量计约0-70%的稀释剂。在该类的亚类中，表面活性剂为月桂基硫酸钠 和稀释剂为微晶纤维素。在第二实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化方法制备，并且包含按重 量计约5 18%的为两种药学活性成分中一种的化合物A或者其盐；按重量计约65 77% 的为第二药学活性成分的二甲双胍或者其盐如盐酸盐；按重量计约4 9%的粘合剂；和按 重量计约1 2%的润滑剂。在该实施方案的一类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基 纤维素，和润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂(stearyl)富马酸钠。在该类的亚类中，粘合剂为聚 乙烯吡咯烷酮。在另一类中，药物组合物任选含有按重量计约0. 5 的表面活性剂和/ 按重量计约5 15%的稀释剂。在该类的亚类中，表面活性剂为月桂基硫酸钠和稀释剂为 微晶纤维素。在本发明的另一实施方案中，设想用于商业性开发的药物组合物如下50mg化合物A或者其盐/500mg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约9%的化合物A或其盐；按重量计约73%的二甲双胍或者其盐如盐酸 盐；按重量计约7%的粘合剂；按重量计约1 2%的润滑剂；和任选按重量计约10%的稀 释剂和/或按重量计约0. 5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，活性成分为化合物A 或者其盐；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶 纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。50mg化合物A或其盐/850mg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约6%的化合物A或者其盐；按重量计约76%的二甲双胍或者其盐如盐 酸盐；按重量计约7%的粘合剂；按重量计约1 2%的润滑剂；和任选按重量计约10%的 稀释剂和/或按重量计约0. 5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，润滑剂为硬脂酸镁 或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。50mg化合物A或者其盐/lOOOmg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约5%的化合物A或其盐；按重量计约77%的二甲双胍盐酸盐；按重量 计约7%的粘合剂；按重量计约1-2%的润滑剂；和任选按重量计约10%的稀释剂和/或按 重量计约0.5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，活性成分为化合物A或其盐；粘合 剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面 活性剂为月桂基硫酸钠。lOOmg化合物A或者其盐/500mg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约17%的化合物A或其盐；按重量计约65%的二甲双胍盐酸盐；按重量 计约7%的粘合剂；按重量计约1 2%的润滑剂；和任选按重量计约9%的稀释剂和/或 按重量计约0.5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，活性成分为化合物A或其盐；粘 合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。lOOmg化合物A或者其盐/850mg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约11%的化合物A或者其盐；按重量计约75%的二甲双胍盐酸盐；按重 量计约7%的粘合剂；按重量计约1 2%的润滑剂；和任选按重量计约4%的稀释剂和/ 或按重量计约0. 5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，活性成分为化合物A或其盐； 粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和 表面活性剂为月桂基硫酸钠。lOOmg化合物A或者其盐/lOOOmg 二甲双胍或者其盐如盐酸盐效价的片剂按重量计约10%的化合物A或者其盐；按重量计约77%的二甲双胍盐酸盐；按重 量计约7%的粘合剂；按重量计约1-2%的润滑剂；和任选按重量计约4%的稀释剂和/或 按重量计约0.5%的表面活性剂。在该实施方案的一类中，活性成分为化合物A或其盐；粘 合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表 面活性剂为月桂基硫酸钠。本发明的二甲双胍或者其盐如盐酸盐既可以是立即释放也可以是缓慢释放。本发明的药物片剂组合物还可以含有一种或者多种另外的选自多种药物制剂领 域已知的赋形剂中的制剂成分。根据对药物组合的期望的性能，基于它们在制备片剂组合 物中的已知用途，可以单独或者联合选择任意种成分。所述成分包括但不限于稀释剂、压缩 助剂、助流剂、崩解剂、润滑齐IJ、香料、增香齐IJ、甜味剂和防腐剂。在此使用的术语“片剂”意图包括所有形状和大小的压缩药物剂量制剂，无论涂覆 与否。可以用于涂覆的物质包括羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂、 着色剂和增香剂。在一种实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化(高剪切和/或流化床) 进行制备。粒化是其中将粘合剂加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成颗粒的方 法。在湿法粒化方法中涉及的步骤包括以下(1)将活性药物成分二甲双胍或者其盐如盐酸盐和化合物A或者其盐加入到粒化 筒中；(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；(3)对于高剪切粒化，将粘合剂(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素)干燥加 入到粒化筒中和进行短期干法混和，随后加入水，存在或者不存在表面活性剂(比如月桂 基硫酸钠)。对于流化床粒化，将两种活性药物成分加入到粒化器筒中，和通过流体化将粒 化溶液加入其中，所述粒化溶液由粘合剂的水溶液组成，含有或者不含有表面活性剂；(4)通过高剪切粒化制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流化床干燥器中进 行干燥。对于通过流化床粒化制备的颗粒，颗粒在流化床干燥器中进行干燥；(5)在适宜的研磨机中调整干燥颗粒的尺寸；(6)在适宜的混合器中，使任选的稀释剂(比如微晶纤维素和磷酸二氢钙二水合 物)与干燥的颗粒混合；(7)将润滑剂或者助流剂(比如硬脂酸镁和硬脂富马酸钠)加入到在适宜的混合 器中的步骤6的混合物中；(8)可以将步骤7的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期
9望的片剂形状；(9)和如果期望，所得的片剂可以进行薄膜涂覆。在干法处理(直接压制或者干法粒化)方法中涉及的步骤包括(1)将活性药物成分二甲双胍盐酸盐和化合物A或其盐加入到适宜的混合器中；(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；(3)将任选的结合剂和/或稀释剂加入到步骤2中；(4)将润滑剂或者助流剂加入到步骤3中；(5)可以将步骤4的混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂 形状，或者通过滚轴压缩机进行处理；(6)如果通过滚轴压缩机进行处理，如果必要，可以在适宜的研磨机中调整颗粒的 尺寸；(7)在适宜的混合器中，可以将任选的稀释剂加入到所得颗粒中，从而改良压缩性 能；(8)将任选的润滑剂或者助流剂加入到步骤7的混合物中；(9)可以将步骤8的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期 望的片剂形状；(10)和如果期望，步骤5或者步骤9所得的片剂可以进行薄膜涂覆。本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的一种本发明固 定剂量组合药物组合物治疗2型糖尿病的方法。在一种实施方案中，需要所述治疗的主体 是人类。在另一实施方案中，药物组合物为片剂的形式，也可以是胶囊剂形式。含有固定剂 量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。
具体实施例方式以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例和试验例仅 仅是为了例证说明的目的给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背 离本发明精神和范围的变体。实施例1 :50毫克化合物A和500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片 剂-湿式粒化 *在处理期间除去。制造方法将化合物A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪 切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3 5分钟时间内将含有月桂基硫酸 钠的纯净水加入到APIs (活性药物成分)中。湿的物质或者在40°C下托架干燥或者在流 化床干燥器中在45-60°C的入口温度下干燥3 6分钟。在流化床粒化的情形中，在30 60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质 在流化床干燥器中在45-60°C的入口温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进 行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将 其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂富马酸钠)加入其中并且另外混合100转。润滑的 混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供675mg无涂膜片剂。所得片剂任选用Opadry II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂覆至重量增加大 约2. 5%，从而提供692mg涂膜片剂。特别说明处方中化合物A 50mg，也可以是化合物A的药学上可接受的盐，例如化 合物A磷酸盐60. 5mg,以此类推，以下实施例2-7均同理，不再重复。二甲双胍盐酸盐也可 以是二甲双胍或者其它药学上可接受的盐。以下实施例2-7均同理，不再重复。实施例2 :50mR化合物A和850mg 二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿 式粒化 *在处理期间除去。制造方法片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供1103mg无涂 膜片剂。片剂任选涂覆27. 9标准Opadry II涂膜制剂，从而提供1131mg涂膜片剂。实施例3 :50mg化合物A和lOOOmg 二甲双胍盐酸盐固定剂量鉬合/毎片剂-湿式 粒化 *在处理期间除去。制造方法片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供1286mg无涂 膜片剂。所得片剂任选用Opadry II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有 或者没有着色剂)涂覆至重量增加大约2.5%，从而提供1319mg涂膜片剂。实施例4 =50mR化合物A和500mg 二甲双胍盐酸盐的固定剂量組合/每片剂_、湿 式粒化
*在处理期间除去制造方法将化合物A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高 剪切粒化得情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3-5分钟时间内将净化水加入到 APIs中。湿的物质或者在40°C下托架干燥或者在流化床干燥器中在45-60°C的入口温度下 干燥3-6分钟。在流化床粒化的情形中，在30-60分钟时间内，将含有聚乙烯吡咯烷酮的净 化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60°C的入口温度下进行干燥。然 后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素 加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂酸镁)加入其中 并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供675mg无涂膜片 齐U。然后，所得片剂任选用Opadry II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有 或者没有着色剂)涂膜至重量增加大约2. 5%，从而提供692mg涂膜片剂。实施例5 =50mR化合物A和1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片 剂-湿式粒化
化合物A50mg二甲双胍盐酸盐lOOOmg聚乙烯吡咯烷酮91.0mg微晶纤维素(Avicel PH-102)125.25mg硬脂酸镁13.0月桂基硫酸钠6.5用于粒化步骤的净化水对于高剪切，75.5mg，或者对于 流化床667mgOpadry II32.5mg用于涂覆步骤的净化水*130mg*在处理期间除去制造方法
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将化合物A和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高 剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3-5分钟时间内将含有月桂基硫 酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质或者在40°C下托架干燥或者在流化床干燥器中在 45-60°C的入口温度下干燥3-6分钟。在流化床粒化的情形中，在30-60分钟时间内，将含 有聚乙烯吡咯烷酮的净化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60°C的入口 温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨 之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬 脂酸镁)加入其中并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提 供1286mg无涂膜片剂。然后，所得片剂任选用Opadry II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、 二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂膜至重量增加大约2. 5%，从而提供1319mg涂膜片 剂。实施例6 :100mg化合物A和1000臺克二甲双胍盐酸盐的固定剂量鉬合/毎片 剂-湿式粒化 *在处理期间除去制造方法片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供 1271. 50mg无涂膜片剂。实施例7:100mg化合物A和500臺克二甲双胍盐酸盐的固定剂量鉬合/毎片 剂-湿式粒化
化合物AlOOmg二甲双胍盐酸盐500mg
14 *在处理期间除去制造方法片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供739. 50mg 无涂膜片剂。试验例1 化合物A、MK_0431的体外活件及诜择件研究方法解冻DPP4-G10.使用前缓冲并平衡到室温，使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂， 悬浮DPP4-G10.在底物中加入超纯水轻微混合均勻后，制成ImM的底物，将荧光素检测试 剂放入茶色瓶中，加入DPP4-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解，用DMS0溶解所测 化合物至最终操作浓度的50倍，每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2 u L，在反面对 照和空白对照中加入2ii LDMS0，在每个试管中加入46ii L Tris缓冲液，在空白对照中加入 48 uL Tris缓冲液，在反面对照和测试样的每个试管中加入2 u LDPP4酶，振动混合并离心 试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上，混合底物和DPP4-Glo.比例为1 49。振 动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟，在每个96-well平板孔中加入50 y L DPP4-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板，用平板振荡器在300-500rpm/30S下慢慢混 合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时，在NOVOstar多功能酶标仪检测化学发光 计数值。[表1] 结果化合物A对DPP4的抑制活性优于对照药物MK-0431，选择性也强于 MK-0431。试验例2 化合物A、MK_0431分别单次给药对食蟹猴血清DPP4活件的抑制作用健康成年食蟹猴8只，雌雄各半。给药前禁食8h以上，自由饮水。口服给药，于给药前和给药后1、3、9、12和24h取静脉血0. 75ml，3000rpm离心lOmin，分离血清。测定DPP4 活性，观察食蟹猴单次给与10mg/kg化合物A或MK-0431后血清DPP4活性的抑制作用及作 用维持时间；采用液相色谱_串联质谱法测定血清中化合物A或MK-0431浓度。实验中采 用交叉给药，每次给药后至少休息7-10天，方可进行下一次给药试验。[表2]口服10mg/kg化合物A或MK-0431后对食蟹猴DPP4活性的影响(DPP4 比活力 ％) 表2表明，化合物A单次口服给药后显著抑制食蟹猴血清DPP4活性，其作用强度 和维持时间均优于同等剂量的MK-0431，10mg/kg化合物A可使12小时内血清DPP4活性抑 制剂维持在75%以上。试验例3 化合物A、MK-0431分别与二甲双胍的联合服用在遗传性肥胖且患糖尿 病的Wistar肥鼠中的效应将14 19周龄的雄性Wistar肥鼠分成5组，每组5 6只，分别服用化合物 A、MK-0431 (各10mg/kg体重/天，口服)、二甲双胍(100mg/kg体重/天；以5ppm的比 率混在市售饲料中服用)14天。从尾静脉取血，使用一种商品试剂盒(NC-R0PET，Nippon ChemipharCO.)以酶法分别测定血浆葡萄糖和血红蛋白A1.结果表示为每组(n = 5_6)的 平均值士标准偏差并以Durmett’ s检验分析，在表3中给出。使用的显著性水平。[表3] *:P< 0.01与对照组相比表3中化合物A与二甲双胍联合服用很明显地降低了血液葡萄糖和血红蛋白的浓 度，强度大于MK-0431与二甲双胍联合用药。试劍列4:化合物A磷酸盐、MK-0431磷酸盐分别与二甲双胍的联合服用在遗传件肥胖并患糖尿病的Wistar肥鼠中的葡萄糖命、荷研究 将13 14周龄的雄性肥鼠分成5组，一组5只，分别服用化合物A磷酸盐、 MK-0431 (各30mg/kg/天，口服)和二甲双胍(100mg/kg/天，口服)7天。禁食过夜之后马 上进行口服葡萄糖负荷试验(2g葡萄糖/kg/5ml，口服)。在葡萄糖负荷试验之前和试验之 后的120及240分钟，由尾静脉收集血液并以酶法(Encore Chemical System ；Baker)分 析血浆葡萄糖。结果以每组(n = 5)平均值士SD并以Durmett’ s检验分析，在表4中给 出o[表 4] %与对照组相比P < 0.01表4清楚地表明，化合物A磷酸盐与二甲双胍联合使用很明显地抑制了葡萄糖负 荷试验之后的血糖升高，强度大于MK-0431与二甲双胍联合使用。
权利要求
药物组合物，所述药物组合物包含(a)按重量计约3～20％的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐；(b)按重量计约25～94％的二甲双胍或其盐(如盐酸盐)；(c)按重量计约0.1～10％的润滑剂；和(d)按重量计约0～35％的粘合剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含一种或多种选自以下的赋 形剂(a)稀释剂；(b)崩解剂；(c)表面活性剂；(d)润湿剂；或(e)抗氧化剂。
3.权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含(a)按重量计约5 18%(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟 甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪羧酸甲酯或其药学上可接受的盐；(b)按重量计约65 77%的二甲双胍或其盐(如盐酸盐)；(c)按重量计约1 2%的润滑剂；和(d)按重量计约4 9%的粘合剂。
4.权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含按重量计约0.5 的 表面活性剂和/或按重量计约5 15%的稀释剂。
5.权利要求3所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，且所 述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物包含(a)按重量计约9%的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲 基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐；(b)按重量计约73%的二甲双胍或其盐(如盐酸盐)；(c)按重量计约1 2%的润滑剂；和(d)按重量计约7%的粘合剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含按重量计约0.5%的表面 活性剂和/或按重量计约10%的稀释剂。
8.权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物包含(a)按重量计约5%的(R) -7-[3-氨基-4- (2,4, 5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲 基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐；(b)按重量计约77%的二甲双胍或其盐(如盐酸盐)；(c)按重量计约1 2%的润滑剂；和(d)按重量计约7%的粘合剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含按重量计约0.5%的表面 活性剂和/或按重量计约10%的稀释剂。
10.药物组合物，所述药物组合物包含(a)以25 500毫克的单位剂量浓度存在的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上 可接受的盐或；(b)以250、500、625、750、850、1000、1250或1500毫克的单位剂量浓度存在的二甲双胍或其盐(如盐酸盐)；(c)按重量计约1 2%的润滑剂；(d)按重量计约7%的粘合剂；和任选(e)按重量计约10%的稀释剂；和任选(f)按重量计约0.5%的表面活性剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂富马酸钠，所述粘合剂为 聚乙烯吡咯烷酮，所述任选的稀释剂为微晶纤维素，且所述任选的表面活性剂为月桂基硫 酸钠。
12.权利要求10所述的药物组合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁酰]-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上 可接受的盐，以25、50、75、100、150、200、300、400或500毫克的单位剂量浓度存在，和所述 二甲双胍或其盐(如盐酸盐)以250、500、850、1000、1250或1500毫克的单位剂量浓度存在。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯 基)_ 丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其药学上 可接受的盐以50、100毫克的单位剂量浓度存在，和所述二甲双胍或其盐(如盐酸盐)以 500、850或1000毫克的单位剂量浓度存在。
14.权利要求1和/或12所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂剂型或其他 口服剂型。
15.在有此需要的人类中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括口服给予所述人类权 利要求1和/或12所述的药物组合物。
16.权利要求1和/或12所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种 选自增香剂、着色剂或甜味剂的试剂。
17.通过湿式粒化方法制备的权利要求1和/或3所述的药物组合物。
18.根据权利要求1和/或12所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自 磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸 盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或 苹果酸盐。
19.根据权利要求1和/或12所述的药物组合物，其中所述二甲双胍或其盐(如盐酸 盐)是立即释放或缓慢释放。
20.根据权利要求1和/或12所述的药物组合物，其中对于人类(R)-7-[3-氨 基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5_a]吡 嗪-1-羧酸甲酯或其药学上可接受的盐每天的剂量为25mg至lOOOmg，二甲双胍或其盐(如 盐酸盐)每天的剂量为250mg至3000mg。
21.根据权利要求1和/或12的药物组合物，其中所述药物组合物以一日一次、一日两 次或一日三次给药。
全文摘要
本发明公开了治疗2型糖尿病的药物组合物，特别是含有(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或者其盐和二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和使用所述药物组合物治疗2型糖尿病的方法。
文档编号A61K31/155GK101849944SQ20091012959
公开日2010年10月6日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者孙飘扬, 袁开红 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司