一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢地嗪，原研商品名：莫敌，化学名称为：（6R，7R) -7-[ (2-氨基-4-噻唑基）（甲 氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。为半合成第三代头孢广谱抗菌药物，对 革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。 临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂 肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
[0003] 目前影响头孢地嘆钠质量的主要是头孢地嘆钠有关物质I (头孢地嘆侧链酸和头 孢噻肟）和头孢地嗪钠聚合物等杂质，头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程 中容易产生头孢地嗪钠有关物质I和头孢地嗪钠聚合物，对药物使用的安全性产生不良影 响。
[0004] 专利200810171705. 4提供了一种头孢地嗪钠的制备方法，利用头孢地嗪酸溶液 与异辛酸钠的乙醇溶液进行成盐反应以减少产品水含量，并采用乙醇作为结晶溶剂以获得 较好晶型的头孢地嗪钠。该方法虽然较好控制了产品中水分的含量，但是申请人研宄过程 中发现，该方法的有关物质指标却不理想，加大了制剂使用的风险。
[0005] 儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明 显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢地嗪钠 的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种头孢地嗪钠化合物的制备方法，采用新型纯化技术，使制 得的头孢地嗪钠化合物杂质明显降低，纯度及稳定性得到有效提高。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0008] -种小儿用头孢地嗪钠化合物实体，该头孢地嗪钠化合物实体的结构如式（I ) 所示，
[0009]
[0010] 头孢地嗪钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0011] ⑴将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0012] (2)搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷 冻后取出；
[0013] (3)去除有机相，固体融化后，在氮气保护下，控温10~15 °C 60min缓慢滴加乙 醇，降温至0~5°C养晶，过滤，洗涤，30°C真空干燥。
[0014] 优选地，步骤（1)中，头孢地嗪溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0015] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0016] 优选地，步骤（1)中，萃取剂水的体积比为1:100~200。
[0017] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0018] 优选地，步骤（1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0019] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢地嗪钠化合物实体的制剂，为注射用粉针 剂。
[0020] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢地嗪钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢地嗪钠粒径分布均 匀、流动性好、分装方便，且杂质少、含水量低，有效提高了产品稳定性和药物的安全性。
【具体实施方式】
[0021] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0022] 实施例1
[0023] (1)称取头孢地嗪钠粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤；
[0024] (2)搅拌下加入IOml乙酸乙醋，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除， 密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0025] (3)去除有机相，待冰融化后，控温10~15°C，氮气保护下约1小时缓慢滴加 3000ml乙醇，降温至0~5°C继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，40°C真空干燥。
[0026] 实施例2
[0027] (1)称取头孢地嗪钠粗品200g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤；
[0028] (2)搅拌下加入IOml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封 容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0029] (3)去除有机相，待冰融化后，控温10~15°C，氮气保护下约1小时缓慢滴加 3000ml乙醇，降温至0~5°C继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，40°C真空干燥。
[0030] 实施例3
[0031] (1)称取头孢地嗪钠粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，搅拌脱色，过滤；
[0032] (2)搅拌下加入7ml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除， 密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0033] (3)去除有机相，待冰融化后，控温10~15°C，氮气保护下约1小时缓慢滴加 3000ml乙醇，降温至0~5°C继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，40°C真空干燥。
[0034] 实施例4 (对比例）
[0035] 按照专利200810171705. 4实施例1方案制备头孢地嗪钠。
[0036] 实施例5
[0037] 将上述实施例制备得到的头孢地嗪钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气 保护下将原药按照1.0 g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于 40%，得到注射用头孢地嗪钠粉针制剂。
[0038] 使用HPLC检测实施例1-4制得的头孢地嗪钠中有关物质I的含量，色谱条件如 下：
[0039] Waters X-Bridge C184. 6*250mm，4. 5 μ m色谱柱，以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 〇. 87g与无水磷酸氢二钠0. 22g，加水溶解并稀释至1000 ml，摇匀）-乙腈（920:80)为流动 相，检测波长215nm〇
[0040] 卡尔费休水分测定法测定实施例1-4制得的头孢地嗪钠中的含水量。
[0041] 试验结果见下表所示：
[0042]
[0043]
[0044] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，该头孢地嗪钠化合物实体的结构 如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述头孢地嗪钠 化合物通过以下步骤制备得到： (1) 将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤； (2) 搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后 取出； (3) 去除有机相，固体融化后，在氮气保护下，控温10~15°C60min缓慢滴加乙醇，降 温至0~5°C养晶，过滤，洗涤，30°C真空干燥。3. 如权利要求2所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 头孢地嗪钠溶液浓度不超过0. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙 酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 所述萃取剂与所述水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温 度大于萃取剂的熔点。7. 如权利要求2所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头孢地嗪钠化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为注射用粉针剂。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢地嗪钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；(2)搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，滤液在氮气保护下，控温10～15℃60min缓慢滴加乙醇，降温至0～5℃养晶，过滤，洗涤，30℃真空干燥。通过该制备方法制得的头孢地嗪钠粒径分布均匀、杂质少、稳定性好。
【IPC分类】C07D501/36, A61K31/546, C07D501/12, A61K9/14
【公开号】CN104961750
【申请号】CN201510280276
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年5月28日