一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域，涉及一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体 的工艺方法以及该方法在Bedaquiline合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 结核分枝杆菌是一种在世界范围内分布的严重且可能致命的感染的病原体。据世 界卫生组织估计，每年有超过八百万的人感染肺结核（TB)。发病人数占前五位的国家为印 度、中国、印度尼西亚、尼日利亚和南非。随着耐药性菌株的增多以及交叉耐药的出现，耐多 药结核病不断扩大。在所有传染病中，只有AIDS致死人数多于结核病。据统计，2011年，约 有870万人罹患结核病，140万人死于结核病。每年新增患病人数上百万。然而，对于耐多 药结核病全球现时只有19%受感染的人获得治疗，其中只有48%的病人能够痊愈。
[0003] 2012年12月，美国食品和药品监督管理局（FDA)批准了杨森公司的Bedaquiline 用于耐多药结核病的治疗。Bedaquiline (TMC207，R207910)是由美国强生公司研制的一种 新型抗结核药物，其结构如下（I )，化学名称为US，i3R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基） 乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇。Bedaquiline作为一种口服药物， 主要用于肺结核及耐多药结核病（TB)的联合治疗，是半个世纪以来第一种以新机制抗结 核的药物，也是唯--种可以治疗耐多药结核病的药物。Bedaquiline无疑会是抗结核药物 研发史上一个新的里程碑。
[0004]
[0005] Bedaquiline结构中含有两个相邻的大空间位阻的手性中心。共有4个立体化学 异构体。其药用构型为（ctS，i3R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇。另外3种立体异构体的手性中心构型为（a R，β S) ( a R，β R) (α S， β S) 〇
[0006] Bedaquiline的原始合成路线（图II )和纯化方法公开于W02004/011436和 W02006/125769中，由于此合成路线简单、易处理，故利于实现大规模工业生产。目前工业化 生产就是采用了这种方法。此合成路线的特点是先合成了 6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙 基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物，即（aS，i3R) (aR，PS) (aR，PR) (aS，PS)4种立体异构体的混合物，然后在从中分离出活性异构体 (aS，@R)-6_溴-α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇。
[0008] 然而，此路线在合成了药用构型（a S，PR)的同时，也合成其他3种非药用 构型（a R, β S) ( a R, β R) ( a S, β S),文献 N. Lounis et al. M6decine et maladies infectieuses40 (2010)，383 - 39报道了此方法所得非对映异构体的比例（a S, β R) (a R，β S) : ( a R，β R) ( a S，β S) = 2:3,由此可见非活性异构体作为废弃物浪费超过4/5 的所投原料，而这些原料都是由多步化学反应制的，成本高昂！如不能对这些异构体进行 回收利用，那么外消旋混合物的生产将带来巨大的成本浪费。目前对Bedaquiline的不对 称合成虽也有报道，但由于其路线繁琐，试剂成本高昂，对环境污染严重，反应条件苛刻，目 标产物收率低等因素限制了其工业化生产。因此异构体（ct R，β S) ( a R，β R) ( a S，β S)的 再利用就成为整个工业化生产中过程中的关键。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于回收和利用Bedaquiline的3种非药用立体异构体，使其变废 为宝，解决目前该立体异构体混合物中不需要的异构体不能被重新利用的问题。
[0010] 本发明使用合适的碱将两个彼此靠近的高度空间位阻的手性中心间的化学键断 裂，特异性的转化成X和Υ，转化率达可达90 %以上。这使得从反应混合物中分离出的废弃 异构体的回收及再利用成为可能。下文中我们将（aR，i3S)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基） 乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇和（a S，β R) -6-溴-α - [2-(二甲基 氨基）乙基]-2-甲氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物称作非对映体 A，（aR，@R)-6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹 啉乙醇和（aS，0S)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯 基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物称作非对映体Β。本发明的技术方案如下：
[0011] -种回收和利用Bedaquiline化学异构体的方法，包括如下步骤：
[0012] a.将Bedaquiline单一立体化学异构体或其混合物与合适的碱在合适的溶剂和 温度下反应；
[0013] b.从反应产物中分离得到化合物X :3_苄基6-溴-2-甲氧基喹啉和化合物Y : 3_二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮；
[0014] c.将分离得到的上述X和Y用于制备Bedaquiline,即 (aS，@R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇，或将其用于其它用途。如前所述的单一立体异构体选自I a，I b或I c及其药学上 可接受的盐或溶剂合物
[0015]
[0016] 上述任意方法中，步骤a所述的碱为无机碱或有机碱；所述无机碱选自氢氧化钠， 氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，氨基钠，氢化钾中的一种或几种；所述有机碱 选自正丁基锂，六甲基二硅基氨基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
[0017] 上述任意方法中，步骤a所述的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺，乙酸乙酯，丙酮，二甲亚砜，甲醇，乙醇或异丙醇；优选的其中的非质子溶剂；所述 非质子溶剂更优选四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等有机溶剂；最优选四氢 呋喃，丙酮，乙酸乙酯。
[0018] 上述任意方法中，步骤a中的反应温度为-40°C _120°C。一定程度提高反应温度 能够加快反应速率。考虑到绿色，经济，环保的原则，优选室温下反应。
[0019] 具体反应如下：
[0020]
[0021] 1、原料来源：制备bedaquiline及非药用的三种立体异构体
[0022] a.使用已知的方法合成6-溴_α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇的立体异构形式的混合物，通过高效液相色谱测定混合物中非对 映体A与非对映体B的比例约为40 :60 (附图4,色谱柱：Kromasil C18柱，流动相比例为 乙腈：水：二乙胺=40 :60 :0. 1%，流速1.0 ml/min，检测波长254nm)，然后利用自发结晶法 分离出非对映体A和非对映体B，当混合物中非对映体A过量于非对映体B时，优先自发结 晶出的是对映体A，其含量可达到80% -90 %或更商，可反复重结晶提商纯度。反之亦然。 将非对映体A利用W02006/125769中的方法分离出（aS，i3R)-6-溴-α-[2-(二甲基氨 基）乙基]-2-甲氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇，B卩bedaquiline，剩余的部分是 (aR，@S)-6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇。
[0023] b.回收bedaquiline中非药用的三种立体异构体
[0024] 将上述分离得到的三种异构体在合适的非质子溶剂中，用合适的无机碱或有机碱 处理，在适宜的温度下分解得到化合物X和化合物Y，使用最优的条件时，此步反应几乎定 量完成。如下反应路线所示：
[0025]
[0026] c.将X和Y，使用LDA在低温下将两化合物反应，得到6-溴-a - [2-(二甲基氨 基）乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇立体异构形式的混合物。
[0027] d.可选择循环a，b，c步骤。
[0028] 可选择的溶剂及溶剂与碱的组合物举例如下（其目的仅在于更好的理解本发明 而绝非限制本发明的保护范围，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只 要不脱离本发明的精神，均应属于本发明的权利要求所定义的范围）：
[0029] 1)可选择的溶剂可为溶剂偶极矩大于5. 17的溶剂，如四氢呋喃，乙腈，二甲基甲 酰胺，二甲基乙酰胺，乙酸乙酯，丙酮，二甲亚砜，甲醇，乙醇，异丙醇，水，六甲基磷酰三胺， 硝基甲烧，批陡等。
[0030] 2)可选择的溶剂和碱的组合方式举例，如下：
[0031]
[0032]
[0033] 本发明有益技术效果
[0034] 本发明旨在提供一种回收废弃异构体的方法，此方法提高原料的利用率，解决生 产中废弃物的再利用问题。比如，可将两批或多批产生的废弃异构体进行回收，然后将得到 的3-苄基6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮用于下一批反应或者 贮存用于其它用途。工艺流程路线如下：
[0036] 术语和简称：
[0037] DMSO二甲基亚砜
[0038] DMF二甲基甲酰胺
[0039] THF 四氢呋喃
[0040] LDA二异丙基氨基锂
[0041] 〇?)-(-)-8陬八(：10(1让1?)-4-羟基二萘并[2，1-(1:1'，2，-幻[1，3,2]二氧杂磷
[0042] 杂 4-氧化物
【附图说明】：
[0043] 图13-苄基-6溴-2-甲氧基喹啉1H-NMR
[0044] 图23-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮1H-NMR
[0045] 图3反应液HPLC
[0046] 图4非对映体A和B的混合物的HPLC
【具体实施方式】
[0047] 实施例旨在阐述本发明采用的条件和实验方法，而不是限制本发明的范围。
[0048] 制备例
[0049] 6-溴_α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙 醇的立体异构体的制备
[0050] 步骤1中间体N- (4-溴苯基）-3-苯丙酰胺的制备
[0051]
[0052] 在500ml单口瓶中，加入对溴苯胺（40g，0· 232mol)和二氯甲烷（200ml)，搅拌溶 解，加入三乙胺（32ml)，冰浴下滴加苯丙酰氯（37. 5g，0. 223mol)搅拌反应过夜，将反应液 倒入大烧杯中，加入适量10%的盐酸析出大量白色絮状固体，抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤， 烘干得白色固体N-(4-溴苯基）-3-苯丙酰胺62g，收率92%。mpl03-105°C。
[0053] 步骤23-苄基-6-溴-2-氯喹啉的的制备
[0054]
[0055] 于500ml单口瓶中加入无水DMF (32. 6ml，0· 420mol)，冰浴下，缓慢滴加 POCl3 (129g，0· 840mol)，滴毕，剧烈搅拌反应lh，升至室温，加入N- (4-溴苯基）-3-苯丙酰 胺（32g，0. 105mol)和乙腈（50ml)，于80°C反应过夜。减压蒸干乙腈，往残渣中加入冰水 (300ml)，并快速搅拌（冒出大量白雾）。析出大