，搅拌溶解，加 入苯甲酰氯（15ml，0. 13mol)，回流20分钟，滴加苯胺溶于丙酮的溶液（9. 3g，0.1mol)，滴 毕，回流40分钟。反应完全后冷却，于快速搅拌下将反应液倒入400g碎冰中，待冰融化抽 滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-苯基-Ν' -苯甲酰硫脲23. 4g。将N-苯 基-Ν'-苯甲酰硫脲在200ml 10%的NaOH水溶液中80°C水解，搅拌反应完全后将反应液倒 入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到10. 7g N-苯基硫脲。取化合物 N-苯基硫脲6. 08g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷却至KTC以下，避光搅拌下加入黄色氧化 汞I lg，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4. lg，KTC以下继续避光反应5h，将反应液倒入Imol/ L的稀盐酸中，35°C以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固 体碳酸氢钠调节PH = 7~8,在用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，于35°C以下减压浓缩得 深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体I. 47g。
[0056] 落萨罗丁（0· 522g, I. 5mmol)溶于 20ml THF 中，然后加入 EDCI (0· 575g, 3mmol)和 DMAP (0· 061g，0· 5mmol)，室温搅拌 2h，然后加入 N-苯基-Ν' -羟基胍（0· 220g，I. 5mmol)， 滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监控反应完全，加入 30ml 10%稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用饱和碳酸氢钠溶液 30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分离，柱色谱分离条件： 层析硅胶（固定相。200~300目），石油醚：乙酸乙酯=5:1(洗脱剂），洗脱液减压浓缩 干燥得到〇. 2Ig白色固体产物。
[0057] 实施例3 :落萨罗丁 [N-(4_氯苯基）_N' -羟基胍]酯的合成
[0058]
[0059] 在250ml三口瓶中，将硫氰酸胺（11. 4g，0. 15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解， 加入苯甲酰氯（15ml，0. 13mol)，回流20分钟，滴加对氯苯胺（12. 7g，0.1mol)和25ml丙 酮溶液，滴毕，回流40分钟。冷却至室温，于快速搅拌下将反应液慢慢倒入400g碎冰中， 待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-(4-氯苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲 26. lg。将Ν-(4-氯苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲在200ml 10%的NaOH水溶液中80°C水解反应 40分钟，搅拌下将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到13g N- (4-氯苯基）硫脲。取化合物N- (4-氯苯基）-硫脲7. 46g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷 却至KTC以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞llg，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4. lg，KTC以 下继续避光反应5h，将反应液倒入lmol/L的稀盐酸中，35°C以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液 以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH = 7~8,在用乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥，于35°C以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷 多次洗涤的米色粉末状固体I. 8lg。
[0060] 落萨罗丁（0· 522g, I. 5mmol)溶于 20ml THF 中，然后加入 EDCI (0· 575g, 3mmol) 和DMAP(0. 061g，0. 5mmol)，室温搅拌2h，然后滴加含有溶有N-(4-氯苯基）-N-羟基胍 (0. 272g，I. 5_〇1)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监 控反应完全，加入30ml 10%稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用 饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分 离，柱色谱分离条件：层析硅胶（固定相。200~300目），石油醚：乙酸乙酯=5:1(洗脱 剂），洗脱液减压浓缩得到〇. 23g白色固体产物。
[0061] 实施例4:蓓萨罗丁 [N-(4-氟苯基）-N'_羟基胍]酯的合成
[0062]
[0063] 在250ml三口瓶中，将硫氰酸胺（11. 4g，0. 15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解， 加入苯甲酰氯（15ml，0. 13mol)，回流20分钟，滴加对氟苯胺（11. lg，0.1mol)和25ml丙 酮溶液，滴毕，回流40分钟。冷却至室温，于快速搅拌下将反应液慢慢倒入400g碎冰中， 待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-(4-氟苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲 24.6g。将Ν-(4-氟苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲在200ml 10%的NaOH水溶液中80°C水解反应 40分钟，搅拌下将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到 11. 9gN-(4-氟苯基）硫脲。取化合物N-(4-氟苯基）-硫脲6. 8g悬浮于200ml甲醇溶液 中，冷却至KTC以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞llg，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4. lg， 10°C以下继续避光反应5h，将反应液倒入lmol/L的稀盐酸中，35°C以下减压蒸去甲醇，过 滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH = 7~8，在用乙酸乙酯 萃取，无水硫酸钠干燥，于35°C以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体， 二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体I. 65g。
[0064] 落萨罗丁（0· 522g, I. 5mmol)溶于 20ml THF 中，然后加入 EDCI (0· 575g, 3mmol) 和DMAP(0. 061g，0. 5mmol)，室温搅拌2h，然后滴加含有溶有N-(4-氟苯基）-N-羟基胍 (0. 242g，0. 15mmol)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL 监控反应完全，加入30ml 10%稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在 用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱 分离，柱色谱分离条件：层析硅胶（固定相。200~300目），石油醚：乙酸乙酯=5:1(洗脱 剂），洗脱液减压浓缩得到〇. 22g白色固体产物。
[0065] 本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发 明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领 域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其 它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于：其结构如通式I为：通式I中，当X = H时，Y是如下基团： a) - (CH2) n-CH3 (邻、间、对），η = 0 ~4 ; 幻4、-(：1、-84邻、间、对）； c)-CF3(邻、间、对）； (I)-H2C = C-CH3 (邻位）； e) -0CH3(邻、间、对）； f) -0CH2C6H5(间、对）； g) _N02(对）； h) -(CH2)n-OH(间、对），η = 0 ~2 ; i) _NH2(间、对）； j) _噻吩基（间）； k) -CH2NH202. 根据权利要求1所述的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于： 所述a)中η = 0，所述h)中η = 0。3. 根据权利要求1所述的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于： 所述X可以是下列基团Cl、CH3，所述Y可以是下列基团Cl、CH3。4. 根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，以化合物II为起始原料，无 水丙酮溶液中与苯甲酰异硫氰酸酯发生加成反应得到化合物III，化合物III在8% -12%的 氢氧化钠水溶液中水解得到化合物IV，化合物IV在氧化汞的催化下以羟胺取代得到化合物 V，关键中间体V与化合物VI发生酯化反应得到目标化合物I，其具体合成路线如下：O5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，将制备的N-羟基胍类衍生物 V与蓓萨罗丁VI在EDCI和DMAP的催化下，发生酯化反应得到所述的NO-供体化合物，反应 通式如下：
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类新型N-羟基胍类NO供体衍生物，结构如通式I。本发明还公开这类新型N-羟基胍类NO供体衍生物的制备方法。本发明的有益效果如下：N-羟基胍类化合物能在体内NOS酶的作用下释放NO，因此将N-羟基胍类NO供体与已知药物或者药效结构连接起来能形成一种更有效的结合型新药物，发挥多靶点的协同治疗作用。
【IPC分类】C07C279/18, C07C277/08
【公开号】CN105061267
【申请号】CN201510498047
【发明人】曹胜华, 董宏波, 祝淳君, 郑登宇, 卫金强, 杜伟宏, 侯明
【申请人】成都大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月13日