氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨基酸苄酯盐酸盐目前主要的合成方法是采用氯化亚砜作氯化剂，再与醇生成 酯。有关氨基酸苄酯盐酸盐合成工艺的报道很少，（Molecules 2007, 12, 1125-1135)中进行 了简单说明，以脯氨酸和苯甲醇作为原料，利用氯化亚砜作为催化剂，得到脯氨酸苄酯盐酸 盐，收率为68%。该方法存在的缺陷是：由于SOCl 2活性高，反应剧烈，须低温操作，且SOCl 2 毒性较大，放出摩尔量的SO2，三废大，原子经济性差，环境污染严重。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、后处理简单、收率高、污染少的氨 基酸苄酯盐酸盐的合成方法。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，依次包 括以下步骤：
[0005] 1)、初始反应，依次进行以下步骤：
[0006] ①、将氨基酸、溶剂、作为催化剂的金属氯化物投入容器（例如为三口烧瓶）中，再 通入氯化氢气体，室温下反应生产氨基酸盐酸盐（用于保护氨基）；反应时间为〇. 5~1小 时；氯化氢气体与氨基酸的摩尔比为1:1 ;
[0007] ②、之后将苯甲醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于 共沸带水过程中滴加溶剂（滴加溶剂速率=共沸带水过程中溶剂被带出的速率），从而维 持反应中溶剂的量，反应2~4小时后，趁热过滤反应液，从而获得含有催化剂的滤渣（备 注说明：该"趁热过滤反应液"是为了除去作为催化剂的金属氯化物，其能在后续步骤中使 用）；旋蒸过滤后的反应液（冷却至室温后减压旋蒸），从而除去反应液中所含的溶剂，重结 晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼经干燥，得氨基酸苄酯盐酸 盐；
[0008] 氨基酸与苯甲醇的摩尔比为1:1~1.5(较佳为1:1~1.08);
[0009] 氨基酸与步骤①和步骤②通入氯化氢气体的总摩尔比为1:1. 2~1:1. 6 (较佳为 1 :1· 2 ~1. 32);
[0010] 氨基酸与作为催化剂的金属氯化物的摩尔之比为1:0. 8~1:1. 2 (较佳为1:1);
[0011] 将所述滤液旋蒸至步骤①投入溶剂的〇. 5~0. 7体积倍，作为下一个循环的母 液；
[0012] 备注说明：
[0013] 共沸带水过程中蒸出的混合液（该混合液由溶剂和水组成），经除水处理后在下 一个步骤中作为滴加时所需的溶剂使用（从而实现循环利用）；
[0014] 上述滤液由作为产物的脯氨酸酯类盐酸盐、作为原料的氨基酸盐酸盐溶解在溶剂 中所形成的；
[0015] 上述含有催化剂的滤渣，主要为作为催化剂的金属氯化物，还包括少量的氨基酸 和氨基酸苄酯盐酸盐；
[0016] 2)、循环套用：
[0017] 将步骤①中的溶剂改成占步骤①0. 5~0. 8体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液 和含有催化剂的滤渣代替步骤①中的催化剂；其余同步骤1)，进行氨基酸苄酯盐酸盐的制 备，从而实现循环套用。
[0018] 作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的改进：所述金属氯化物为FeCl3S ZnCl2O
[0019] 作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：
[0020] 所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷；
[0021] 所述步骤①中溶剂的体积与氨基酸摩尔之比为30~50ml溶剂/0.1mol氨基酸。
[0022] 作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：所述氨基酸为脯氨 酸、色氨酸或缬氨酸。
[0023] 作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：所述步骤②中回流反 应（带水回流反应）的温度为35~115°C，反应时间为2~4h。
[0024] 作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：循环套用的次数为至 少5次（即，单次循环后，得到的母液可用于下一个循环套用，套用次数为5次以上）。
[0025] 本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，以金属氯化物为催化剂在合适溶剂中， 氨基酸与氯化氢先生成氨基酸盐酸盐，然后，在回流温度下与苯甲醇酯化，通过共沸带出生 成水，推动酯化反应，反应完成后，过滤热反应液，从而除去催化剂，再低压脱除低沸物（溶 剂），经重结晶等后处理过程，得到目标产物氨基酸苄酯盐酸盐。重结晶后的母液循环套用， 循环次数为5次以上。
[0026] 本发明的色氨酸酯类盐酸盐合成的反应方程式如下：
〇'
[0028] 本方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚砜等氯化 剂、三废排放较少等优点，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1、一种脯氨酸苄酯盐酸盐的制备方法，以脯氨酸和苯甲醇为原料，即，选用 脯氨酸作为氨基酸，依次进行以下步骤：
[0030] 步骤 1 :将 11. 5g(0.1mol)脯氨酸、30ml 二氯乙烷和 16. 2g(0.1 moDFeCl3投入 250ml三口烧瓶中，以I. 25ml/s的速率通入氯化氢气体（0. 5h的反应时间内一直以该速率 通入氯化氢气体），室温下反应〇.5h。通入HCl共计2250ml，摩尔量0. lmol。
[0031] 之后将11.66g(0. 108mol)苯甲醇（脯氨酸：苯甲醇=1:1.08)投入三口烧瓶中， 以0. 05ml/s通入氯化氢（3h的反应时间内一直以该速率通入氯化氢气体），在回流条件 下，蒸出含水的二氯乙烷（即为，共沸带水过程中蒸出的混合液），并向反应系统以相同的 速度滴加无水二氯乙烷，从而维持反应中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时完成，共蒸出 120mL共沸物（即，混合液，也即，含水的二氯乙烷），共通入HCl 540mL(0. 024mol)。趁热过 滤反应液，从而获得含有催化剂的滤渣（备注说明：该"趁热过滤反应液"是为了除去作为 催化剂的金属氯化物，其能在后续步骤2中使用）。
[0032] 过滤后的反应液冷却至室温后减压旋蒸（IOmmHg的压力、40°C的温度）除去剩余 的二氯乙烷溶剂，在-10°c下重结晶冷却析出固体，用20ml的0°C冰二氯乙烷洗涤、过滤 (保留滤液），40°C下干燥滤饼5h，得脯氨酸苄酯盐酸盐18. 20g，收率为75. 3%。
[0033] 保留带水过程蒸出的混合液120ml，经除水处理（用无水硫酸钠除水，每100mL二 氯甲烷加入5g无水硫酸钠）后得到无水二氯乙烷118mL，可在步骤2中循环利用。
[0034] 将保留的滤液旋蒸（IOmmHg的压力、40°C的温度）至20ml，作为下一个循环的母液 (即，作为原料投入步骤2中）。
[0035] 步骤2 :首次套用：
[0036] 将11. 5g(0.1mol)脯氨酸、15ml二氯乙烷以及第一轮（步骤1)所得的母液20ml 和含有催化剂的滤渣投入250ml三口烧瓶中，以I. 25ml/s的速率通入氯化氢气体，室温下 反应0. 5h。通入HCl共计2250ml，摩尔量0.1mol