专利名称：一种制备苄氧胺盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体讲是一种制备苄氧胺盐酸盐的方法。
背景技术：
苄氧胺盐酸盐是一种重要的药物合成用中间体。在应用于药物合成时，对苄氧胺盐酸盐纯度的基本要求是必须达到98%以上(电位滴定法测定)。目前，可实现工业化生产的苄氧胺盐酸盐制备方法有三种，分别是①以厦门大学黄培强等的CN1488625A所代表的酮肟法；②以巴斯夫公司今井是等的CN1819991A所代表的羟胺二磺酸法；③以路娟的《一系列0-取代烷基羟胺化合物的合成》(2006年浙江大学硕士学位论文)所代表的乙酰氧肟酸法。上述三种方法均采用卤化苄(主要指氯化苄或溴化苄)为烷基化试剂，烷基化反应结束后的处理过程也大体一样，盐酸水解烷基化产物以脱去保护基、保护基与粗品苄氧胺盐酸盐的分离、对粗品苄氧胺盐酸盐的精制和烘干等几个步骤。但三种方法生产的苄氧胺盐酸盐的纯度较低，远达不到98%以上的市场对质量的要求。
发明内容
本发明的目的是克服上述已有技术的不足，而提供一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，主要解决现有的方法生产的苄氧胺盐酸盐纯度较低达不到市场对质量的要求等问题。为达到上述目的，本发明的技术方案为一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特殊之处在于在常规的采用商化苄为烷基化试剂合成苄氧胺盐酸盐的方法中，将烷基化反应结束后的混合产物，在有水存在下，升温至55 — 65°C，边搅拌边缓慢滴加NaOH水溶液，当反应体系中无卤化苄成分后，即停止滴加NaOH水溶液，然后按常规工艺进行水解、分离、精制、 烘干工艺步骤，制得苄氧胺盐酸盐。进一步的，所述卤化苄为氯化苄或溴化苄。进一步的，所述合成苄氧胺盐酸盐的方法为酮肟法、羟胺二磺酸法和乙酰氧肟酸法。进一步的，所述烷基化反应结束后的混合产物，是指所生成的反应体系本身，或者是反应体系中提取的浓缩物，浓缩物是指含有与合成方法相对应的0-苄基酮肟或0-苄基羟胺二磺酸或0-苄基乙酰氧肟酸的中间产物，对浓缩物加水进行后续操作。进一步的，所述苄氧胺盐酸盐纯度在98%以上。本发明所述的一种制备苄氧胺盐酸盐的方法与已有技术相比具有突出的实质性特点和显著进步，1、采用NaOH水溶液对烷基化反应结束后的混合产物中的卤化苄进行分解，使体系中不含卤化苄，从而使得三种制备苄氧胺盐酸盐的方法均可生产出纯度超过98% 的产品，以达到市场对质量的要求；2、该方法简便、安全。
具体实施方式
为了更好地理解与实施，下面结合实施例对本发明进行详细说明。实施例1，以酮肟法合成苄氧胺盐酸盐为例，采用CN1488625A的实施例1为母本， 相同步骤的试剂及用量完全相同，对相同的步骤只列名称，对于改进步骤详细说明，步骤如下
步骤1合成游离的羟胺， 步骤2合成羟胺丙酮肟， 步骤3合成苄氧胺丙酮肟，
称取NaH(2. 95g，73. 8mmol )，氮气保护，加入DMF(90ml)，冰水冷却，0°C下滴加丙酮肟 (3. 6g，49. 3mmol)的MDF (20ml)溶液；滴加完毕在0°C继续反应0. 5h，开始滴加苄溴BnBr (5. 6ml,46. 5mmol)，加完之后继续反应0. 5h ；加入饱和NH4CL淬灭反应，加入水(500ml)；
然后升温到60°C，缓慢滴加30%Na0H水溶液，随时取样，GC检测苄溴峰消失后，停止滴加30%Na0H水溶液；
降至室温后，用乙醚(3X 20ml)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，抽干溶剂得到苄氧胺丙酮肟粗品； 步骤4合成苄氧胺盐酸盐
向装有苄氧胺丙酮肟粗品(8g，49mmol)的单颈瓶中加入12M的HCL (10mL)，油浴升温至60°C，过滤得到微粉色固体；固体用石油醚洗，再经甲醇/ 二氯甲烷重结晶、烘箱烘干获得的苄氧胺盐酸盐。上述实施例1制得的苄氧胺盐酸盐经电位滴定法测得纯度98. 8%。同时，采用CN1488625A的实施例1相同的方法，即再现CN1488625A的实施例1的方法，制得的苄氧胺盐酸盐经电位滴定法测得纯度仅为83%。实施例2，以羟胺二磺酸法合成苄氧胺盐酸盐为例，采用CN181999IA实施例2的方案，将该实施例的烷基化试剂由氯乙酸变更为氯苄以生成目的产物苄氧胺盐酸盐；步骤如下
将500ml羟胺二磺酸钠的水溶液(2mol/L)和80g 50%的氢氧化钠水溶液投入烧杯中， 在加入126. 6g氯苄后在50°C搅拌M小时；当反应液的PH降到9或以下且确定反应终止； 将反应体系升温至，边搅拌边缓慢滴加50%的氢氧化钠水溶液，随时取样，GC检测氯苄峰消失后，停止滴加50%氢氧化钠水溶液；
将9. Sg浓硫酸加入反应液中，并将此混合物在约90°C和常压下加热M小时以水解反应产物(O-苄基羟胺二磺酸)并除去磺酸基团；反应液降至室温，用50%氢氧化钠水溶液中和至PH值为7，然后使用700ml乙酸乙酯萃取有机相；减压去除乙酸乙酯，然后将107g 36% 盐酸加入残留物中，加热至70°C使残留物全溶，再降至室温重结晶，过滤得到苄氧胺盐酸盐，烘箱烘干后电位滴定法测得纯度为98. 9%。同时，采用CN1819991A实施例2的方案，将该实施例的烷基化试剂由氯乙酸变更为氯苄，制得的苄氧胺盐酸盐经电位滴定法测得纯度仅为90%。实施例3，以乙酰氧肟酸法合成苄氧胺盐酸盐为例，采用《一系列O-取代烷基羟胺化合物的合成》(路娟，2006年浙江大学硕士学位论文)所描述的“6. 5 O-苄基羟胺的合成的典型实验过程”为母本，相同步骤的试剂及用量完全相同，对相同的步骤简述，对于改进步骤详细说明，步骤如下
40-苄基乙酰羟胺(0-苄基乙酰氧肟酸)的制备向备有回流冷凝器、温度计、搅拌器的 IOOOml圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯(154g, 1. 75mol)，水(50g)，盐酸羟胺(69. 5g，1. 0mol)o 水浴控制温度，于20°C下搅拌，用滴液漏斗滴加质量百分比浓度为观％ WNaOH水溶液 328g,随后同温度下搅拌反应lh，反应完毕后于25 30°C下缓慢滴加氯化苄(177. Ig, 1. 4mol),反应约M小时后，用石油醚萃取掉副产物，然后用氯仿萃取3次，向萃取液中加入无水Na2SO4干燥，浓缩得产物；
0-苄基羟胺的制备将所得的产物投到备有回流冷凝器、温度计、搅拌器的500ml的圆底烧瓶中；
加入IOOg水，边搅拌边升温至65°C，随后同温度下缓慢滴加28%的NaOH水溶液，随时取样，GC检测氯化苄峰消失后，停止滴加NaOH水溶液；降温至室温，用氯仿萃取3次，向萃取液中加入无水Na2SO4干燥，浓缩得产物；将所得的产物投到备有回流冷凝器、温度计、搅拌器的500ml的圆底烧瓶中；
加入35%的工业用浓盐酸98. Og,于80°C下剧烈搅拌反应，反应结束滴加28%的NaOH 水溶液，调PH值在9-10之间，用氯仿萃取3次，加入无水Na2SO4干燥，向萃取液中通入氯化氢气体，生成0-苄基羟胺盐酸盐沉淀，过滤、烘干，电位滴定法测得测得纯度为98. 3%。同时，采用《一系列0-取代烷基羟胺化合物的合成》(路娟，2006年浙江大学硕士学位论文)所描述的“6. 5 0-苄基羟胺的合成的典型实验过程”进行再现，将制得的0-苄基羟胺盐酸盐经电位滴定法测得纯度仅为94%。由以上三个实施例可以看出，重现上述三种合成苄氧胺盐酸盐方法时，制备的苄氧胺盐酸盐成品纯度最高只能精制到94%，远达不到98%以上的市场对质量的要求；而采用本发明的方法，即在烷基化反应结束后的混合产物中，在加入盐酸将其水解成苄氧胺盐酸盐之前，将烷基化反应结束后的混合产物，在有水存在下，升温至55 - 65°C，边搅拌边缓慢滴加NaOH水溶液，当反应体系中无卤化苄成分后，即停止滴加NaOH水溶液，之后按三种方法的常规工艺进行，最终精制出的苄氧胺盐酸盐成品纯度很容易就可达到98%以上，完全满足市场对质量的要求。另外，烷基化反应结束后的混合产物也可以采用反应体系中提取的浓缩物，浓缩物是指含有与合成方法相对应的0-苄基酮肟或0-苄基羟胺二磺酸或0-苄基乙酰氧肟酸的中间产物，对浓缩物加水进行后续操作。
权利要求
1.一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特征在于在采用卤化苄为烷基化试剂合成苄氧胺盐酸盐的方法中，将烷基化反应结束后的混合产物，在有水存在下，升温至55 - 65°C，边搅拌边缓慢滴加NaOH水溶液，当反应体系中无卤化苄成分后，即停止滴加NaOH水溶液，然后进行水解、分离、精制、烘干工艺步骤，制得苄氧胺盐酸盐。
2.根据权利用要求1所述的一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述卤化苄为氯化苄或溴化苄。
3.根据权利用要求1所述的一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述合成苄氧胺盐酸盐的方法为酮肟法、羟胺二磺酸法和乙酰氧肟酸法。
4.根据权利用要求3所述的一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述烷基化反应结束后的混合产物，是指所生成的反应体系本身，或者是反应体系中提取的浓缩物，浓缩物是指含有与合成方法相对应的0-苄基酮肟或0-苄基羟胺二磺酸或0-苄基乙酰氧肟酸的中间产物。
5.根据权利用要求1所述的一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述苄氧胺盐酸盐纯度在98%以上。
全文摘要
本发明公开了一种制备苄氧胺盐酸盐的方法，其特点是在采用卤化苄为烷基化试剂合成苄氧胺盐酸盐的方法中，将烷基化反应结束后的混合产物，在有水存在下，升温至55－65℃，边搅拌边缓慢滴加NaOH水溶液，当反应体系中无卤化苄成分后，即停止滴加NaOH水溶液，然后进行水解、分离、精制、烘干工艺步骤，制得苄氧胺盐酸盐；可生产出纯度超过98%的产品，达到市场对质量的要求，并且方法简便、安全。
文档编号C07C239/20GK102531950SQ201210013648
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者姜伟, 张震 申请人:烟台奥东化学材料有限公司