4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物及其合成的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种不饱和含氮杂环化合物4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物 及其合成方法。以1 _烧硫基_1_胺基_5_芳（杂）环_1，4_戊二烯_3_酮为起始原料， CuCl 2或CuBr2为促进剂、LiCl或LiBr为助剂，在加热条件下，通过分子内环胺化及卤化反 应，一步生成4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。
[0002] 与已报道的3-吡咯酮类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合 成反应条件温和、效率高，收率在51 % -94%，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样 性。本发明合成的4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮骨架是一种全新的骨架结构，该结构 中4位卤素，5位烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的 中间体。
【背景技术】
[0003] 3 _吡咯酮类衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有 广泛应用。由吡咯酮类似物合成的药物目前广泛用于合成抗组胺剂和速激肽阻抗剂 (US:6194406, 2001)、HIV 蛋白酶阻抗剂（Med Chem Lett, 2000, 10:2023)，合成抗癌和抗 病毒活性化合物等。例如：3_吡咯酮盐酸盐是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的重要中间体 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888)。l-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮是合成抗菌药吉米沙星支 链等化合物的重要中间体（US, 5869670P, 1999 ;W0, 03087100, 2003)。近期，Ian H. Gilbert 小组发现与本发明具有类似骨架的3-吡咯酮（结构如下）具有很好的抗疟活性（J. Med. Chem. 2013, 56, 2975 ;ChemMedChem2013, 8, 1537)。4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生 物是合成上述具有生物活性化合物的重要中间体。常见传统的合成简单吡咯酮的方法主要 有：（1)酯基氨基化；(2)呋喃酮的胺化；（3)胺与酸环加成等。以1-烷硫基-1-胺基-5-芳 (杂）环-1，4-戊二烯-3-酮为起始原料，通过分子内环胺化及卤化反应，一步合成4-氯 (溴）-3_吡咯酮衍生物的方法未见文献报导。
[0004] 本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-5-芳 (杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2为原料，在铜盐促进下，经一步卤化环胺化反应，合成 了一系列不同结构的4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1，经进一步衍生化合 成了 具有抗疟疾生物活性化合物 5 (TDR32750,见 J. Med. Chem. 2013, 56, 2975 ;Chem Med Chem2013, 8, 1537)。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺 基-5-芳（杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2为原料一步实现了卤化（氯化、溴化）及分子内 环胺化C-N键生成，合成具有潜在药物活性的4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。
[0007] 为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0008] 以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，生成1-烷硫基-1-胺基-5-芳 (杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2(反应式1)。然后在氩气中，CuCl 2或CuBr2为促进剂及 卤源，在碱性条件下，加入一定量的助剂，在有机溶剂中，1-烷硫基-1-胺基-5-芳（杂） 环-1，4-戊二烯-3-酮2为原料（合成子），进行卤化（氯化、溴化）及分子内环胺化反应 (反应式2)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-氯（溴）-5-烷 硫基-3-吡咯酮衍生物1。
[0009]
[0010] 技术方案特征在于：
[0011]I. 1_烧硫基_1_胺基_5_芳（杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2为合成子，A与B为 其原料，其取代基为：
[0012] R1选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或 苄基；R 3为芳基或苄基。
[0013] 2.反应卤化物助剂为LiCl或LiBr，使用CuCl2作促进剂时，卤化物助剂为LiCl， 使用CuBr 2作促进剂时，卤化物助剂为LiBr。
[0014] 3?反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷 酮（NMP)、甲苯、1，4-二氧六环中的一种或两种的混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂 N，N-二甲基甲酰胺中效果最好。
[0015] 4.合成子2的摩尔浓度为0?05-1.0M，最优为0?1M。
[0016] 5.反应时间为0. 1-48小时。其中，最佳反应时间为2小时。
[0017] 6?反应温度为40-120°C。其中，最佳反应温度是80°C。
[0018] 本发明具有以下优点：
[0019] 1)合成子1-烷硫基-1-胺基-5-芳（杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2具有结构多 样性，可以用来合成不同类型和结构的4-氯（溴）-5_烷硫基-3-吡咯酮衍生物1。
[0020] 2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
[0021 ] 3) 4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒 的CuX2作为促进剂及卤素的来源，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX2，对环境友好。
[0022] 4) 4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1合成反应一步卤化成环，条件温和、 产物收率高，最高可达到94%。
[0023] 5) 4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多 样性，具有广泛的应用性。
[0024] 6) 4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1骨架是一种全新的骨架结构，且此结 构中4位卤素，5位烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用 品结构的中间体。
[0025] 总之，本发明利用1-烷硫基-1-胺基-5-芳（杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2的结 构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的4-氯（溴）-5-烷硫基-3-吡咯酮衍 生物1，原料便宜易得，合成反应一步卤化成环，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一 步官能团化。
【具体实施方式】
[0026] 以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，二硫缩烯酮衍生物A与有机胺B反 应生成1-烷硫基-1-胺基-5-芳（杂）环-1，4-戊二烯-3-酮2 (反应式1)。具体过程 为：将二硫缩烯酮衍生物A(10.0 mmol)、有机胺B(ll. Ommol)溶于30mL甲苯中，加入三氟化 硼乙醚（LOmmol)在125°C油浴中搅拌反应0.5-2小时。冷至室温后，减压下除去挥发组 份，然后用硅胶柱层析分离（洗脱液为石油醚（60-90°C ) /乙酸乙酯，v/v = 20:1)，得到目 标产物2。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0027] 通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
[0028] 实施例1
[0029]
[0030] 在手套箱中，依次称取1-硫甲基-1-苯胺基-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮 2a(0. 5mmol)、氯化铜（2. Ommol)，碳酸钾（2. Ommol),氯化锂(1. .Smmol)于 25mL Schlenk 反应瓶中，在氩气下，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入 l〇〇°C的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与 质量浓度10 %氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用 硅胶柱层析分离（洗脱液为石油醚（60-90°C )/乙酸乙酯，v/v = 20:1)，得到红色固体目 标产物la(115mg,收率70% )。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0031] 实施例2
[0032]
[0033] 在手套箱中，依次称取1-硫甲基-1-对甲氧基苯胺基-5-苯基-1,4-戊二 烯 -3_ 酮 2b (0? 5mmol)、氯化铜（I. 5mmol)，磷酸钾（I. 5mmol)，氯化锂（I. 5mmol)于 25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入120°C的油浴中 反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与10%氨水萃取， 收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离（洗脱 液为石油醚（60-90°C )/乙酸乙酯，v/v = 20:1)，得到红色固体目标产物lb(166mg，收率 93% )。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0034] 实施例3
[0035]
[0036] 在手套箱中，依次称取1-硫甲基-1-间氟苯胺基-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮 2c (0. .Smmol)、氯化铜（2. Ommol)，憐酸钾（2. Ommol)，氯化锂（I. .Smmol)于 25mL Schlenk 反 应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入80°C的油浴中反应2小 时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与10%氨水萃取，收集有机 相，无水