一种合成布替萘芬的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成布替萘芬（Butenafine)的方 法。
【背景技术】
[0002] 布替萘芬的化学名为：N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺，其 结构由下式（II)表示：
[0003]
[0004] 布替萘芬于1992年由Penederm公司开发，商品名为MentaxCream，目前在中国、 日本、美国等国均上市，与萘替芬（Naftifine)和特比萘芬（Terbinafine)同属于稀丙胺 类抗真菌药，其通过抑制角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜麦角留醇的合成，主要用于治疗 体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染，疗效明显优于克霉唑、咪康唑、联苯苄唑和萘替 芬，且副作用小。
[0005]US5021458报道了以4-叔丁基苯甲酸先后经过酰氯化、甲基化以及氢化铝锂还 原，然后再1-萘苄基氯发生亲核取代，得到目标产物（路线1):
[0006]
[0007]德国应用化学Angew.Chem.Int.Ed. 2014, 53(41)，11010-11014 报道了以 1-萘甲 醛和4-叔丁基苄胺为原料，以二氧化碳为Cl源，在钌催化下得到目标产物（路线2):[00081
[0009] 但是，这些方法中，如上述的路线1的整个过程操作复杂，而且伴有大量无机盐副 产物生成。而且，上述路线2的转化过程需要在很高的压力[C02/H2(20/60bar)]下进行，不 易操作，而且1-萘甲醛不稳定，易被氧化。此外，使用贵金属钌参与催化，钌催化剂价格昂 贵，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的 药物中，致使所得到的药物存在不安全的问题，同时贵金属的使用也会使得整个合成过程 不环保，不符合当今的绿色化学要求。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述现有技术中的部分或全部问题，本发明提供一种新型的合成布替萘 芬的方法。
[0011] 在一方面，本发明涉及一种合成布替萘芬的方法，所述方法包括：
[0012] (a)将4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中，在碱的催化下发生取代反应， 生成酰胺化产物，即：式I的化合物；
[0013]
[0014] (b)将所述式I的化合物与甲酸在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非 金属硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应，同时酰胺键被还原，而得到式II的布替萘 芬
[0015]
[0016] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)中，使用的所述1-萘甲酰氯和所述4-叔丁基 苄胺的摩尔量之比为1. 0-2. 0。
[0017] 在一个优选实施方案中，在步骤（b)中，使用的所述甲酸与所述式I的化合物的摩 尔量之比为1. 5-2. 5。
[0018] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)中，使用的所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺 和叔丁醇钠中的一种。
[0019] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)中，使用的所述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量 之比为1. 0-3. 0。
[0020] 在一个优选实施方案中，在步骤（b)中，所述非金属硼类化合物催化剂为三乙基 硼、三（五氟苯基硼）中的至少一种。
[0021] 在一个优选实施方案中，在步骤（b)中，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙 基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一种。
[0022] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)或（b)中，所述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲 苯、1，4_二氧六环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种。
[0023] 在一个优选实施方案中，在步骤（b)中，使用的所述非金属硼类化合物与式I所示 化合物的摩尔量之比为〇. 005-0. 02。
[0024] 在一个优选实施方案中，在步骤（b)中，使用的所述有机硅烷化合物与所述式I的 化合物的摩尔量之比为3. 0-5. 0。
[0025] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)中，使用的所述有机溶剂的体积（毫升数）与 所述4-叔丁基苄胺的用量（毫摩尔数）之比，S卩：有机溶剂的体积/4_叔丁基苄胺的用量 为2. 0-5. 0 ;在步骤（b)中，使用的所述有机溶剂的体积（毫升数）与所述式I的化合物的 用量（毫摩尔数）之比，即：有机溶剂的体积/所述式I的化合物的用量为2. 0-5. 0。
[0026] 在一个优选实施方案中，在步骤（a)或（b)中，反应温度为0°C-150 °C，反应时间 为 5h-24h。
[0027] 本发明通过以4-叔丁基苄胺、1-萘甲酰氯，以及甲酸为起始原料，以碱和非金属 硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，经过了酰胺化和还原甲基化两步反 应，合成了所需的布替萘芬。本发明的合成方法简便、易操作，原料来源广泛，成本较低。同 时，在本发明的合成方法中不需要金属催化剂参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环 保，符合绿色化学要求。
【附图说明】
[0028]图1为本发明实施例1制备的布替萘芬的核磁共振氢谱图；
[0029]图2为本发明实施例1制备的布替萘芬的核磁共振碳谱图。
【具体实施方式】
[0030] 本发明通过以4-叔丁基苄胺，1-萘甲酰氯，以及甲酸为起始原料，以碱和非金属 硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，经过了酰胺化和还原甲基化两步反 应，合成了所需的布替萘芬产物。
[0031] 本发明的合成布替萘芬的方法包括以下步骤：
[0032] (1)式I的化合物的合成：可通过4-叔丁基苄胺和1-萘甲酰氯在碱催化下反应 生成酰胺化产物，即式I的化合物，N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺；
[0033] (2)将式I的化合物中加入甲酸作为甲基化试剂，在有机溶剂中，以有机硅烷化合 物为还原剂，通过非金属硼类化合物的催化还原得到式I的产物，即布替萘芬。
[0034]
[0035] 更具体地，本发明提供的一种合成布替萘芬的方法包括：
[0036]a)将4-叔丁基苄胺和1-萘甲酰氯在有机溶剂中，在碱催化下发生取代反应，得到 式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺；
[0037]
[0038]b)在式I的化合物中加入甲酸，在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非 金属硼类化合物催化下发生N-甲基化，同时酰胺键被还原，生成式II的布替萘芬。
[0039]
[0040] 优选地，在步骤a)中使用的1-萘甲酰氯和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为 1.0-2. 0,更优选为1.5。
[0041] 优选地，在步骤b)中，使用的甲酸与式I的化合物的摩尔量之比为1. 5-2. 5,更优 选为2. 3。
[0042] 优选地，在步骤（a)中，使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种， 更优选为三乙胺。
[0043] 优选地，在步骤（a)中，使用的所述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1. 0-3. 0， 更优选为2. 0。
[0044] 优选地，在步骤（b)中，使用的非金属硼类化合物催化剂为三乙基硼、三（五氟苯 基硼）中的至少一种，更优选为三（五氟苯基）硼。
[0045] 优选地，在步骤（b)中，使用的有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、聚（甲 基氢硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一种，更优选为苯基硅烷。
[0046] 优选地，在步骤（a)或（b)中，所述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4_二氧六 环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种，步骤（a)中更优选为二氯甲烷，步骤（b)更优选为正丁 醚。
[0047] 优选地，在步骤（b)中，使用的非金属硼类化合物与式I所示化合物的摩尔量之比 为 0. 005-0. 02,更优选为 0. 01。
[0048] 优选地，在步骤（b)中，使用的有机硅烷化合物与所述式I的化合物的摩尔量之比 为3.0-5. 0,更优选为4.0。
[0049] 优选地，步骤（a)中，使用的有机溶剂的体积（毫升）与4-叔丁基苄胺的用量（毫 摩尔）之比为3. 0-5. 0,更优选为4. 0 ;步骤（b)中，使用有机溶剂的体积（毫升）与式I的 化合物的用量（毫摩尔）之比为2. 0-5. 0,更优选为3. 0。
[0050] 优选地，在步骤（a)或（b)中，反应温度为0°C_150°C，反应时间为5h-24h，其中步 骤（a)更优选为反应温度20°C，反应时间10h;步骤（b)更优选为反应温度120°C，反应时 间 18h〇
[0051] 为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求 的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明