] 实施例8
[0105] (1)式I的化合物，即N-(4-(叔丁基）苄基）-1_萘甲酰胺的制备
[0106] 同实施例1。
[0107] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0108] 以与实施例1相同的程序进行，只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成 1.OmL1，4_二氧六环，将反应混合物在120°C下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处 理分离得到白色晶体产物，产率82%。
[0109] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0110] 实施例9
[0111] (1)式I的化合物，即N-(4-(叔丁基）苄基）-1_萘甲酰胺的制备
[0112] 同实施例1。
[0113] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0114] 以与实施例1相同的程序进行，只是将其中用作还原剂的2.Ommol苯基硅烷替换 为2. 5mmol二乙基硅烷，将反应混合物在130°C下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处 理分离得到白色晶体产物，产率61 %。
[0115] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0116] 实施例10
[0117] (1)式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺的制备
[0118] 同实施例1。
[0119] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0120] 以与实施例1相同的程序进行，只是将其中用作还原剂的2.Ommol苯基硅烷替换 为2. 5_〇1聚（甲基氢硅氧烷），将反应混合物在150°C下加热24h后冷却至室温。经过相 同的后处理分离得到白色晶体产物，产率53%。
[0121] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0122] 实施例11
[0123] (1)式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺的制备
[0124] 同实施例1。
[0125] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0126] 以与实施例1相同的程序进行，只是将其中用作还原剂的2.Ommol苯基硅烷替换 为2. 5_〇1二苯基硅烷，将反应混合物在140°C下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处 理分离得到白色晶体产物，产率78%。
[0127] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0128] 实施例12
[0129] (1)式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺的制备
[0130] 同实施例1。
[0131](2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0132] 以与实施例1相同的程序进行，只是将加入的1. 15_〇1甲酸换成0.5_〇1甲酸， 将反应混合物在120°C下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产 物，产率63%。
[0133] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0134] 实施例13
[0135] (1)式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺的制备
[0136] 同实施例1。
[0137] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0138] 以与实施例1相同的程序进行，只是将加入的1. 15mmol甲酸换成2.Ommol甲酸， 将反应混合物在120°C下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产 物，产率76%。
[0139] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0140] 实施例14
[0141] (1)式I的化合物，即N-(4_(叔丁基）苄基）_1_萘甲酰胺的制备
[0142] 同实施例1。
[0143] (2)式II的目标产物，即N-甲基-N-(萘-1-基甲基）-1-(4_叔丁基苯基）甲胺 的制备
[0144] 以与实施例1相同的程序进行，只是将加入的1. 15mmol甲酸换成1.Ommol甲酸， 将反应混合物在120°C下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产 物，产率84%。
[0145] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲 基叔丁基苯基）甲胺，即布替萘芬。
[0146] 以上对本发明所提供的一种合成布替萘芬的方法进行了详细介绍。本文中应用了 具体个例对发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发 明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，再不脱离本发明 原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利 要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种合成布替萘芬的方法，所述方法包括： (a) 将4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中，在碱的催化下发生取代反应，生成 酰胺化产物，即式I的化合物；(b) 将所述式I的化合物与甲酸在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属 硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应，同时酰胺键被还原，而得到式II的布替萘芬，2. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（a)中，使用的所 述1-萘甲酰氯和所述4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1. 0-2. 0。3. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，使用的所 述甲酸和所述式I的化合物的摩尔量之比为1. 5-2. 5。4. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（a)中，使用的所 述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和叔丁醇钠中的一种。5. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（a)中，使用的所 述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1. 0-3. 0。6. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，所述非金 属硼类化合物催化剂为三乙基硼、三（五氟苯基硼）中的至少一种。7. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，所述有机 硅烷化合物为^苯基硅烷、^乙基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）和苯基硅烷中的至少一种。8. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（a)或（b)中，所 述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种。9. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，使用的所 述非金属硼类化合物与所述式I所示化合物的摩尔量之比为〇. 005-0. 02。10. 根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，使用的所 述有机硅烷化合物与所述式I的化合物的摩尔量之比为3. 0-5. 0。11. 根据权利要求8所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（a)中，使用的所 述有机溶剂的体积毫升数量与所述4-叔丁基节胺的晕摩尔数量之比为2. 0-5. 0。12. 根据权利要求8所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤（b)中，使用的所 述有机溶剂的体积毫升量与所述式I的化合物的毫摩尔数量之比为2. 0-5. 0。13. 根据权利要求1至11中任一项所述的合成布替萘芬的方法，其特征在于，在步骤 (a)或（b)中，反应温度为0°C_150°C，反应时间为5h-24h。
【专利摘要】本发明提供的一种合成下式II的布替萘芬的方法，所述方法以4-叔丁基苄胺、1-萘甲酰氯以及甲酸为起始原料，以非金属硼类化合物为催化剂，以有机硅烷化合物为还原剂，经过酰胺化和还原甲基化两步法合成目标产物。本发明方法简便、易操作，原料来源广泛，成本较低；同时合成中不需要金属催化剂参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。
【IPC分类】C07C211/27, C07C209/50
【公开号】CN105130823
【申请号】CN201510181611
【发明人】傅尧, 付明臣, 尚睿, 成万民
【申请人】中国科学技术大学
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年4月16日