帕他定酰胺，400ml硼烷四氢呋喃络合物（lmol/L)，再加300ml 的四氢呋喃，冷却搅拌并氮气保护。缓慢升温搅拌过夜，过夜后将溶液降温至零下，开始滴 加9%HC1，滴毕，浓缩至将四氢呋喃蒸干，加入等体积水，升温至100°C搅拌2小时后，关闭 加热，搅拌过夜，次日，向溶液中加入800ml乙酸乙酯，搅拌降温，用20 %的NaOH调节溶液 的PH至8-9,调节后，静置分层，水层用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯层用水洗，合并有机层，向有 机层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁，搅拌反应，过滤，得滤液，浓缩得游离碱，用 180ml甲醇将游离碱溶解，加入8. 2g富马酸，升温至40°C，有白色固体析出，此为富马酸卢 帕他定，产品收率为78. 3%。HPLC纯度为98. 9%，炽灼残渣为0. 12%，干燥失重为0. 2%。
[0038]实例二：
[0039] 以卢帕他定酰胺、硼烷四氢呋喃络合物为例：在250ml三颈瓶中加入 4. 3g(0.Olmol)卢帕他定酰胺，40ml硼烷四氢呋喃络合物（lmol/L)，再加30ml的四氢呋喃， 冷却搅拌并氮气保护。缓慢升温搅拌过夜，过夜后将溶液降温至零下，开始滴加9%HC1，滴 毕，浓缩至将四氢呋喃蒸干，加入等体积水，升温至l〇〇°C搅拌2小时后，关闭加热，搅拌过 夜，次日，向溶液中加入80ml乙酸乙酯，搅拌降温，用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调 节后，静置分层，水层用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯层用水洗，合并有机层，向有机层中加入适量 的活性炭、硅胶和无水硫酸镁，搅拌反应，过滤，得滤液，浓缩得游离碱，用20ml甲醇将游离 碱溶解，加入〇. 5g富马酸，升温至40 °C，有白色固体析出，此为富马酸卢帕他定，产品收率 为76 %。HPLC纯度为98. 7 %，炽灼残渣为0. 08 %，干燥失重为0. 3 %。
[0040] 实例三：
[0041] 以卢帕他定酰胺、硼氢化钠与三氟化硼为例：在2000ml三颈瓶中加入 43g(0.lmol)卢帕他定酰胺，18. 9g(0. 5mol)的硼氢化钠，再加入560ml的四氢咲喃，冷却搅 拌并氮气保护。另取98ml的三氟化硼乙醚溶液（46. 5%BF3)，10min中内滴加到上述三颈 瓶中，滴毕，缓慢升至室温，搅拌过夜，过夜后将溶液降温至零下，开始滴加9%HC1，滴毕， 浓缩至将四氢呋喃蒸干，加入等体积水，升温至100°C搅拌2小时后，关闭加热，搅拌过夜， 次日，向溶液中加入800ml乙酸乙酯，搅拌降温，用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节 后，静置分层，水层用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯层用水洗，合并有机层，向有几层中加入适量的 活性炭、硅胶和无水硫酸镁，搅拌反应，过滤，得滤液浓缩得游离碱，用140ml甲醇将游离碱 溶解，加入7g富马酸，升温至40 °C，有白固体析出，此为富马酸卢帕他定，产品收率为79 %。 HPLC纯度为98. 6 %，炽灼残渣为0. 08 %，干燥失重为0. 3 %。
[0042] 实例四：
[0043] 以卢帕他定酰胺、硼氢化钠与三氟化硼为例：在250ml三颈瓶中加入 4.3g(0.01mol)卢帕他定酰胺，1.9g(0.05mol)的硼氢化钠，再加入60ml的四氢咲喃，冷却 搅拌并氮气保护。另取l〇ml三氟化硼乙醚溶液（46. 5 %BF3)，滴加到上述三颈瓶中，滴 毕，缓慢升至室温，搅拌过夜，过夜后将溶液降温至零下，开始滴加9%HC1，滴毕，浓缩至将 四氢呋喃蒸干，加入等体积水，升温至100°C搅拌2小时后，关闭加热，搅拌过夜，次日，向 溶液中加入80ml乙酸乙酯，搅拌降温，用20 %的NaOH调节溶液的PH至8-9，调节后，静置 分层，水层用乙酸乙酯洗，乙酸乙酯层用水洗，合并有机层，向有几层中加入适量的活性炭、 硅胶和无水硫酸镁，搅拌反应，过滤，得滤液浓缩得游离碱，用20ml甲醇将游离碱溶解，加 入〇. 5g富马酸，升温至40 °C，有白色固体析出，此为富马酸卢帕他定，产品收率为78. 2 %。 HPLC纯度为98. 2 %，炽灼残渣为0. 18 %，干燥失重为0. 4 %。
[0044]实例五：以卢帕他定酰胺、硼氢化钾与三氟化硼为例：在250ml三颈瓶中加入 4.3g(0.01mol)卢帕他定酰胺，2.7g(0.05mol)的硼氢化钾，再加入65ml的四氢咲喃，冷却 搅拌并氮气保护。另取l〇ml的三氟化硼乙醚溶液滴加到上述三颈瓶中，滴毕，缓慢升至室 温，搅拌过夜，过夜后将溶液降温至零下，开始滴加9%HC1，滴毕，浓缩至将四氢呋喃蒸干， 加入等体积水，升温至100°C搅拌2小时后，关闭加热，搅拌过夜，次日，向溶液中加入80ml 乙酸乙酯，搅拌降温，用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后，静置分层，水层用乙酸 乙酯洗，乙酸乙酯层用水洗，合并有机层，向有几层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸 镁，搅拌反应，过滤，得滤液浓缩得游离碱，用20ml甲醇将游离碱溶解，加入0. 45g富马酸， 升温至40 °C，有白色固体析出，此为富马酸卢帕他定，产品收率为73. 33 %。HPLC纯度为 98. 4 %，炽灼残渣为0. 18 %，干燥失重为0. 3 %。
【主权项】
1. 富马酸卢帕他定的制备工艺，包括以下步骤： 1) 将酰胺化合物1用硼烷试剂进行还原得到卢帕他定2，2) 将步骤1)制得的卢帕他定2与富马酸成盐，得到富马酸卢帕他定。2. 如权利要求1所述的制备工艺，其中，所述硼烷试剂为硼烷络合物。3. 如权利要求2所述的制备工艺，其中，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃溶液。4. 如权利要求3所述的制备工艺，其中，所述硼烷四氢呋喃溶液是1当量浓度。5. 如权利要求2-4任意一项所述的制备工艺，其中，所述酰胺化合物1与硼烷试剂的摩 尔比为1:1~1:6 ;优选为1:4。6. 如权利要求1所述的制备工艺，其中，所述硼烷试剂是通过三氟化硼乙醚溶液与金 属硼氢化物反应制得。7. 如权利要求6所述的制备工艺，其中，所述金属硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠或 硼氢化钾。8. 如权利要求7所述的制备工艺，其中，所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。9. 如权利要求6所述的制备工艺，其中，所述酰胺化合物1与金属硼氢化物的摩尔比为 1:1-1:10,优选为 1:5。
【专利摘要】本发明提供了一种富马酸卢帕他定的制备工艺，包括以下步骤：1)将酰胺化合物1用硼烷试剂进行还原得到卢帕他定2，2)将步骤1)制得的卢帕他定与富马酸成盐，得到富马酸卢帕他定。本发明操作简便，试剂的用量减少，同时较现有技术，产物收率也提高了。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN105130956
【申请号】CN201510437799
【发明人】郝文婧, 汪建军, 崔万胜
【申请人】上海新亚药业有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月23日