5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种5-(2-氰基4-吡啶基）-3-(4-吡啶 基）-1，2, 4-三唑（托匹司他）的制备工艺。 技术背景
[0002] 托匹司他（Topiroxostat，CAS:577778-58-6)，化学名称：5-(2_ 氰基 4-吡啶 基）-3_ (4-P比啶基）-1，2, 4-三挫，英文名称：4-[5_ (Pyridin-4-yl) -1H-1, 2, 4-triazol_3 _yl]pyridine-2_carbonitrile，其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 该药品由日本富士制药工业株式会社研发，具有选择性和可逆性地抑制黄嘌呤氧 化还原酶，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可降低血清尿酸水平；该药于2004年 开始进行临床试验，I期及II期临床试由日本富士制药工业株式会社进行，III期临床由日 本三和化学工业株式会社与富士制药工业株式会社共同进行，结果显示：本品在826例痛 风及高尿酸血症患者的给药试验中确定了其有效性及安全性，并于2013年6月以适应症 (痛风、高尿酸血症）被批准生产销售。
[0005]目前关于托匹司他的制备已报道的几种合成方法，如下：
[0006] 专利CN1561340A中公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制 成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹 司他（实施例12)，具体制备工艺为：
[00071
[0008] 本专利中公开的第二种制备工艺为：由异烟酸N-氧化物获得酰肼后，经由 Reissert Henze反应导入氰基，再与4-氰基吡啶缩合的方法（实施例39)，具体反应路线 为：
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[0010] 同时，中国专利CN1826335A也公开了以4-氰基吡啶N-氧化物为起始原料，与异 烟酰肼缩合形成三氮唑后，经由Reissert Henze反应导入氰基获得化合物的方法，具体反 应路线为：
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[0012] 上述三种方法共同特点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用 的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。
[0013] 专利CN104151297A公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂 (CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰 基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化物：氰化钠、氰化 钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大，反应路线如 下：
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[0015]为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，专利CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，但酰胺化反 应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本，具体反应路线为：
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[0017]综上所述，现阶段托匹司他化合物中氰基的引入方法主要有两种：其一，以吡啶氮 氧化物为反应底物，利用氰化试剂引入氰基，此方法较为简便但要使用剧毒氰化物，对于生 产操作及废液后处理要求较高，存在较大安全隐患；其二，采用酰胺法上氰基，安全性较高， 但此方法操作繁琐，实验过程中要用到大量的甲酰胺和浓硫酸，对设备要求高，且后处理过 程较为繁琐；另外产率较低，最终得到目标化合物2-氰基异烟酸甲酯产率只有30%。
【发明内容】
[0018]为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的托匹司他制备方 法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本 低、纯度高，适合工业化生产。
[0019]本发明的技术方案包括以下步骤：
[0020] (1)化合物II异烟酸甲酯在三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的条件下，形成过渡 态，再加入碘单质和28%氨水继续反应，通过一锅法制备化合物III 2-氰基异烟酸甲酯；
[0021] (2)化合物III 2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV 2-氰基异烟酰 餅；
[0022] (3)化合物IV 2-氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4-氰基吡啶缩合，合成托匹司 他粗品la;
[0023] (4)托匹司他粗品la与对甲苯磺酸一水合物成盐形成lb;
[0024] (5)脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品。
[0025] 其合成路线如下所示：
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[0027] 其中步骤⑴的反应过程为：将化合物II加入到0_5°C三氯氧磷和N，N_二甲基甲 酰胺的混合体系中，0-40 °C反应3-6小时，再向体系中加入碘单质和28 %氨水，20-25 °C条 件下反应3-4小时，从反应物中分离收集化合物III。
[0028] 步骤⑴中所用化合物的摩尔比为：异烟酸甲酯：三氯氧磷：N，N_二甲基甲酰胺： 碘单质：28%氨水=1:1. 0-1. 1:4. 0-6. 0:1. 1-2. 0:10-15。优选比例为：1:1. 1:4:2:15。
[0029] 所述步骤（2)的反应过程为：将化合物III加到甲醇、乙醇、四氢呋喃任意一种的 溶剂中，再加入水合肼，〇_25°C反应1-4小时；优选溶剂为甲醇，20-25°C下反应1小时；其 中化合物III和水合肼的摩尔为：1:1. 5。
[0030] 所述步骤（3)的反应过程为：先将4-氰基吡啶溶解在醇类溶剂中，加入甲醇 钠，20-25 °C下反应2-4小时，再加入化合物IV，回流反应14-30小时，反应完后冷却到 20-25°C，过滤，得到la;所述的醇类是指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选4-氰基吡啶溶 解异丙醇中；其中甲醇钠用量为化合物IV投料量的1-2当量，化合物IV和4-氰基吡啶的 摩尔比为1 :1。
[0031] 所述步骤4)中将la和对甲苯磺酸按照摩尔比为：1:1. 1的量加入到水和醇体积 比例为10:1的混合溶剂中，加热到80°C溶清，反应lh后冷却至20-25°C析晶，过滤得到 lb。上述的醇类为甲醇、乙醇、2- 丁醇中的一种，优选2- 丁醇。
[0032] 所述步骤5)中lb加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌均匀后20_25°C下加入碳酸 氢钠水溶液，lb与碳酸氢钠的摩尔比为：1:1. 5,搅拌析晶2小时，过滤，得化合物I。
[0033] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0034] 1)本发明中得到的2-氰基异烟酸甲酯，直接采用一锅法合成，简化了工艺路线和 生产操作，大大缩短工艺耗时，并且所用试剂廉价易得，毒性和对环境的压力较小，工艺操 作稳定简单，产率高。
[0035] 2)托匹司他合成过程中，经精制处理后，可以得到性质稳定、性状优良、纯度符合 日本药典的要求；本发明的制备方法，成本较低，操作简便，收率较高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0036] 下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不作为对本发明的限定。
[0037] 实施例1:化合物III的制备方法
[0038] 方法一：将化合物II(137.0g，L0mol)，加到冷却0-5°C的三氯氧磷（137g， l.Omol)和N，N-二甲基甲酰胺（292g，4.0mol)的混合溶液中，保持0-5°C搅拌反应6小时。 反应结束后，将12(279.48，1.1!11〇1)和28%氨水（6741111，10111〇1)加入到反应液中，20-25 1€ 下继续搅拌反应3小时。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分离有机相 无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25°C析晶2小 时，过滤，干燥，得白色针状结晶，66. 7g，收率：41. 2%
[0039] 方法二：将化合物II(137.0g，L0mol)，加到冷却0-5°C的三氯氧磷（150.7g， 1.lmol)和N，N-二甲基甲酰胺（292. 0g，4.Omol)的混合溶液中，自然升温至20-25°C搅拌 反应3小时。反应结束后，将12(508.(^，2.0111〇1)和28%氨水（1011.91111，15111〇1)加入到反应 液中，20-25°C下继续搅拌反应3h。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分 离有机相无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25°C 析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶，84. 2g，收率：52. 9%
[0040] 方法三：将化合物11(137. 0g，1.0mol)，加到冷却0-5°C的三氯氧磷（150. 7g， 1.lmol)和N，N-二甲基甲酰胺（365.0g，5.0mol)的混合溶液中，升温40°C搅拌反应3h。反 应结束后，将I2(508.0g，2.0mol)和28%氨水（1011.9ml，15mol)加入到反应液中，20-25°C 下继续搅拌反应6小时。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分离有机相 无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25°C析晶2小 时，过滤，干燥，得白色针状结晶，78. 9g，收率：48. 7 %
[0041] 实施例2 :化合物IV的制备方法
[0042] 方法一：分别加入化合物III(64. 8g，0. 4mol)和甲醇（650ml)，搅拌均勾后，再加 入80%水合肼（37.58,0.6111〇1)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25°(：条件下搅拌反应2 小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰甲醇清洗，干燥，得到31. 2g，淡黄色 固体，收率：48. 1%
[0043] 方法二：分别加入化合物III(64. 8g，0. 4mol)和甲醇（650ml)，搅拌均勾后，再加 入80%水合肼（37.58,0.6111〇1)，加完后反应体系显黄色浑悬液，0°(：搅拌反应4小时，11(：跟 踪反应进程，反应完毕后，过滤，用20ml冰甲醇清洗，干燥，得到26. 2g，淡黄色固体，收率： 40. 5%
[0044] 方法三：分别加入化合物III(64. 8