g，0. 4mol)和乙醇（650ml)，搅拌均匀后，再加 入80%水合肼（37.58,0.6111〇1)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25°(：条件下搅拌反应2 小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰乙醇清洗，干燥，得到29. 7g，淡黄色 固体，收率：45. 8%
[0045] 方法四：分别加入化合物III(64. 8g，0. 4mol)和四氢呋喃（650ml)，搅拌均匀后， 再加入80 %水合肼（37. 5g，0. 6mol)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25°C条件下搅拌 反应2小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰四氢呋喃清洗，干燥，得到 25. 5g，淡黄色固体，收率：39. 3%
[0046] 方法五：分别加入化合物III(64. 8g，0. 4mol)和甲醇（650ml)，搅拌均匀后，再加 入80%水合肼（37.58,0.6111〇1)，加完后反应体系溶清，20-25°(：条件下搅拌反应1小时，11〇 跟踪反应进程，反应完毕后，加水稀释后，二氯甲烷：甲醇=10:1萃取，收集有机相干燥，过 滤，蒸干，得到40. 9g，淡黄色固体，收率：63. 2%
[0047] 实施例3:粗品的制备方法
[0048] 方法一：加入原料4-氰基吡啶（20. 8g，0?2mol)，溶于350ml甲醇中，20-25°C下加 入27%甲醇钠的甲醇溶液（40g，0. 2mol)，反应液于20-25°C搅拌2小时，此过程中反应液为 澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32. 4g，0. 2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟 酰肼逐渐溶解，加热回流14小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25°C，固体过 滤，滤饼用150ml甲醇洗涤两次，干燥，得黄色固体30. 0g，收率60. 5%。
[0049] 方法二：加入原料4-氰基吡啶（20.8g，0.2mol)，溶于350ml乙醇中，20-25°C下 加入27%甲醇钠的甲醇溶液（40g, 0. 4mol)，反应液于20-25°C搅拌4h，此过程中反应液为 澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32. 4g，0. 2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟 酰肼逐渐溶解，加热回流20小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25°C，固体过 滤，滤饼用150ml乙醇洗涤两次，干燥，得黄色固体32. 6g，收率65. 8%
[0050] 方法三：加入原料4-氰基吡啶（20. 8g，0? 2mol)，溶于350ml异丙醇中，20-25°C下 加入27%甲醇钠的甲醇溶液（40g, 0. 2mol)，反应液于20-25°C搅拌3h，此过程中反应液为 澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32. 4g，0. 2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟 酰肼逐渐溶解，加热回流30小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25°C，固体过 滤，滤饼用150ml异丙醇洗涤两次，干燥，得黄色固体42. 8g，收率86. 4%
[0051] 方法四：加入原料4-氰基吡啶（20. 8g，0? 2mol)，溶于350ml甲醇中，20-25°C下加 入27%甲醇钠的甲醇溶液（40g，0. 3mol)，反应液于20-25°C搅拌3小时，此过程中反应液为 澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32. 4g，0. 2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟 酰肼逐渐溶解，加热回流30h，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25°C，固体过滤， 滤饼用150ml甲醇洗涤两次，干燥，得黄色固体27. 4g，收率55. 2%。
[0052] 实施例4 :对甲苯磺酸盐的制备方法
[0053] 方法一：水：2_ 丁醇=10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物 (84. 2g，0. 44mol)后，加热至80°C下添加托匹司他粗品（100g，0. 4mol)，在相同温度下搅拌 1小时，冷却至20-25°C后，滤取析出得晶体，利用水：2- 丁醇=10:1的混合溶液200mL进 行清洗。干燥，得淡黄色固体，147. 3g，产率；87. 7%
[0054]方法二：水：乙醇=10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物（84. 2g， 0. 44mol)后，加热至80°C下添加托匹司他粗品（100g，0. 4mol)，在相同温度下搅拌1小时， 冷却至20-25°C后，滤取析出得晶体，利用水：乙醇=10:1的混合溶液200mL进行清洗。干 燥，得淡黄色固体，121. 8g，产率；72. 5%
[0055] 方法三：水：甲醇=10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物（84. 2g， 0. 44mol)后，加热至80°C下添加托匹司他粗品（100g，0. 4mol)，在相同温度下搅拌1小时， 冷却至20-25°C后，滤取析出得晶体，利用水：甲醇=10:1的混合溶液200mL进行清洗。干 燥，得淡黄色固体，110. 〇g，产率；65. 5%
[0056] 实施例5 :化合物I的制备方法
[0057] 托匹司他对甲苯磺酸（92. 5g，0. 22mol)加入水：乙醇=1:1的混合溶液1850mL， 搅拌均匀后，20-25°C下滴加925ml碳酸氢钠（27. 7g，0. 33mol)水溶液，滴完后，20-25°C搅 拌析晶2小时，滤取析出得晶体，分别用150ml水和150ml乙醇进行清洗。干燥，类白色固 体，49. 3g，产率：90. 3%，产品纯度大于99. 7%，单杂小于0. 1%，符合标准要求。
【主权项】
1. 5-(2-氰基4-吡啶基）-3-(4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备工艺，其特征在于，包括 以下步骤： (1) 化合物II异烟酸甲酯在三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的条件下，形成过渡态，再 加入碘单质和28%氨水继续反应，通过一锅法制备化合物III2-氰基异烟酸甲酯； (2) 化合物III2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV2-氰基异烟酰肼； (3) 化合物IV2-氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4-氰基吡啶缩合，合成托匹司他粗 品Ia; (4) 托匹司他粗品Ia与对甲苯磺酸一水合物成盐形成Ib; (5) 脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品； 其合成路线如下所示。2. 根据权利要求1所述的5-(2-氰基4-吡啶基）-3-(4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制 备工艺，其特征在于，步骤（1)的反应过程为：将化合物II加入到〇-5°C三氯氧磷和N，N-二 甲基甲酰胺的混合体系中，0_40°C反应3-6小时，再向体系中加入碘单质和28%氨水， 20-25°C条件下反应3-4小时，从反应物中分离收集化合物III。3. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备 工艺，其特征在于，步骤（1)所用化合物的摩尔比为：异烟酸甲酯：三氯氧磷：N，N-二甲基 甲酰胺：碘单质：28%氨水=1:1.O-L1:4. 0-6. 0:1. 1-2. 0:10-15。4. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备 工艺，其特征在于，步骤（1)所用化合物的摩尔比优选为异烟酸甲酯：三氯氧磷：N，N-二甲 基甲酰胺：碘单质：28%氨水=1:1. 1:4:2:15。5. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备 工艺，其特征在于，步骤（2)的反应过程为：将化合物III加到甲醇、乙醇、四氢呋喃任意一 种的溶剂中，再加入水合肼，〇-25°C反应1-4小时。6. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备 工艺，其特征在于，步骤（2)所用化合物III和水合肼的摩尔为：1:1. 5,优选溶剂为甲醇，在 20-25 °C下反应1小时。7. 根据权利要求1所述的5-(2-氰基4-吡啶基）-3-(4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制 备工艺，其特征在于，步骤（3)的反应过程为：先将4-氰基吡啶溶解在醇类溶剂中，加入甲 醇钠，20-25°C下反应2-4小时，再加入化合物IV，回流反应14-30小时，反应完后冷却到 20-25°C，过滤，得到Ia;所述的醇类是指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选异丙醇；甲醇钠 用量为化合物IV投料量的1-2当量。8. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制备 工艺，其特征在于，步骤4)中将Ia和对甲苯磺酸一水合物按照摩尔比为：1:1. 1，加入积比 例为10:1的水和醇体的混合溶剂中，加热到80°C溶清，反应Ih后冷却至20-25°C析晶，过 滤得到Ib。9. 根据权利要求1或8所述的5-(2-氰基4-吡啶基）-3-(4-吡啶基）-1，2, 4-三唑 的制备工艺，其特征在于，步骤4)中所述的醇类为甲醇、乙醇、2- 丁醇中的一种，优选2- 丁 醇。10. 根据权利要求1所述的5- (2-氰基4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的制 备工艺，其特征在于，步骤5)中Ib加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌均匀后20-25°C下加 入碳酸氢钠水溶液，Ib与碳酸氢钠的摩尔比为：1:1. 5,搅拌析晶2小时，过滤，得化合物I。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体公开了一种5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(托匹司他)的制备工艺，其特征在于采用化合物II异烟酸甲酯为起始原料和三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺、碘单质、28％氨水通过一锅法合成化合物III？2-氰基异烟酸甲酯，再合成化合物IV？2-氰基异烟酰肼，然后化合物IV2-氰基异烟酰肼同4-氰基吡啶缩合制备托匹司他粗品Ia，粗品Ia通过与对甲苯磺酸成盐后，形成托匹司他对甲苯磺酸盐Ib，最后脱盐精制得到托匹司他成品I。本发明减少反应步骤，提高成品收率，且反应过程毒性低，对环境影响小，反应路线短，极大的降低了成本，产品纯度大于99.7％，单杂小于0.1％，符合标准要求。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN105130958
【申请号】CN201510542012
【发明人】张颖, 宋柱文, 朱玉正, 高国锐, 王瑞林
【申请人】济南康和医药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月31日