普朗尼克-聚（β-氨基酯）聚合物及其合成和应用方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物及其合成和应用方法，属于聚合合成及纳米材料技术领域。
【背景技术】
[0002]在肿瘤研究中发现，肿瘤组织由于增生很快，缺氧导致能量不足，由此产生乳酸以及ATP的水解产物，使肿瘤组织呈偏酸性pH(5.7-7.2)，在细胞内吞体中，由于ATP等的消耗使PH值约在5.5 - 6.0。在设计高分子载药系统时，若能针对pH环境的差异设计药物载体，则可利用pH敏感来实现物理革El向给药。在弱碱性pH = 7.4血液中循环时，载体结构能继续保持其完整性，药物不会敏感释放，直至进入肿瘤环境。待高分子药物被细胞吞摄入胞内，进入溶酶体后，带胺基、吡啶或者咪唑基等碱性基团的弱碱性聚合物或带羧基基团的弱酸性聚合物的离子化状态发生改变，导致其在水中的溶解性发生变化，从而快速释放药物。
[0003]聚(β -氨基酯)是一类对pH敏感，分子中含有可降解酯基和可质子化胺基的聚合物载体，具有原料廉价、合成简单、结构多样、可降解、细胞毒性低等优点，已越来越受到人们的关注。聚氨基酯)在酸性条件下可以通过酯键降解成小分子的醇和氨基酸，降低载体的细胞毒性。另外，由于胺基的质子化，其在肿瘤PH环境下(5.5-7.0)有较高的释药性而在正常的生理环境中(PH7.0-7.4)保持稳定。通过聚氨基酯这种对pH响应的“开关”效应可以用来控制疏水性药物的储藏与释放。聚(β_氨基酯)与亲水性材料通过迈克尔加成形成聚合物的方式传递药物可以有效提高药物的溶解性、提高药效、减少毒性。
[0004]普朗尼克类(泊洛沙姆，商品名为Pluronics)是两亲性的嵌段共聚物表面活性剂，由聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)组成。因其在水溶液中能自组装形成以PPO组成的疏水性内核和以PEO组成的亲水性外壳，而广泛地用于防止药物沉淀及提高难溶性药物的水溶性。某些普朗尼克作为靶向给药系统的载体材料，还可以改变细胞膜的结构，抑制P-蛋白将药物栗出细胞内，从而延长药物耐药性的产生。由于其高的亲水性和末端可修饰的功能团，普朗尼克类与其他功能性材料的聚合物已作为生物材料应用于生物制剂。
【发明内容】
[0005]本发明的目的之一是提供一种pH敏感的普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物及其合成和应用方法，该聚合物分子可在水溶液中自组装为纳米胶束，有效包载疏水性药物。
[0006]本发明通过以下技术方案来实现:
[0007]一种普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物，由普朗尼克类单体大分子和聚(β -氨基酯)通过迈克尔加成反应制得。
[0008]所述普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物的合成方法，包括以下步骤:
[0009]首先将普朗尼克的一端羟基修饰上酰化剂，得到普朗尼克丙烯酸盐，然后加入二丙烯酸酯和二胺利用迈克尔加成反应，即得到普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物。
[0010]所述普朗尼克丙烯酸盐的合成方法是，将普朗尼克类单体大分子和还原剂溶于有机溶剂中，混合均匀后将酰化剂加入到上述溶液中，冰水浴中反应2-4h，然后置于室温下反应24-48h ;然后将反应液经过除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥，即得普朗尼克丙烯酸盐。
[0011 ] 优选的，所述混合均匀采用超声方法混匀。
[0012]优选的，所述普朗尼克类单体大分子为P123、F127等，P123的分子式PE020PP070PE020 ；F127的分子式PE0106PP070PE0106 ;其中EO表示乙氧基，PO表示丙氧基。本发明中的普朗尼克类单体大分子不仅仅只包括P123、F127，还包括能实现本发明目的的其它普朗尼克类单体大分子。
[0013]所述普朗尼克类单体大分子、还原剂、酰化剂的投料摩尔质量比为1:1.1-4.9:0.8-2.9 ;所述还原剂为三乙胺，所述的酰化剂为丙烯酰氯，有机溶剂为无水二氯甲烷。经过大量实验研究与分析，此条件下合成了具有PH敏感性的普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物产物，反应产率高、效果较好。
[0014]所述迈克尔加成反应方法是，按照设定比例将二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸盐共溶于有机溶剂中，氮气保护下反应24_48h，然后将反应液经过沉析、干燥，即得到普朗尼克_聚(β _氨基酯)。
[0015]所述除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥为:所述的除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥为将反应液减压旋转蒸发除去溶剂，待溶剂完全挥发后，加入四氢呋喃，过滤除盐；将滤液加入大量乙醚或石油醚中沉析，待聚合物沉淀出后，取出上清液，置于真空干燥箱中干燥。
[0016]所述二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸盐的投料摩尔质量比为1:0.6-1.6:0.05-0.15。所述二丙烯酸酯为1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸、1，9-壬二醇二丙烯酸酯。所述二胺为3-氨基-1-丙醇、4-氨基-1- 丁醇、5-氨基-1-戊醇、N，N—二甲基乙二胺、哌嗪或4，4 一丙基哌啶基哌啶。经过大量实验研究与分析，此条件下合成了具有PH敏感性的普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物产物，反应产率高、效果较好。
[0017]所述迈克尔加成反应方法中，所述有机溶剂为无水氯仿；所述沉析、干燥为将反应溶液置于烧杯中，向烧杯中加入所需乙醚或石油醚，静置过夜(10?18h)，待聚合物沉淀出来后，除去上层清液，再次加入二氯甲烷使聚合物溶解后重复此步骤两至三次后，将烧杯置于真空干燥箱中干燥。
[0018]—种普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物，通过以上合成方法制备得到。
[0019]所述普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物在制备疏水性抗癌药物的应用。
[0020]本发明的目的之一是提供一种普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自组装胶束及其制备方法与应用。
[0021]普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自组装胶束的制备方法，包括以下步骤:将普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物溶于有机溶剂中，除去有机溶剂后分散到去水(优选去离子水)中，即得普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自组装胶束，该胶束为纳米粒溶液。
[0022]优选的制备方法为:
[0023](I)将普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物溶于有机溶剂中，超声使其充分溶解；
[0024](2)将步骤(I)中的有机溶剂蒸干，干燥除去残留溶剂，得干燥透明的药膜骨架；
[0025](3)加入去离子水水化，超声均匀后，离心，除去粘连的碎片，得到透明上清液即为普朗尼克P123-聚(β-氨基酯)聚合物自组装胶束。
[0026]所述有机溶剂与水或去离子水的体积比例为1:5-20，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或二氯甲烷等，所述除去有机溶剂的方法为减压旋转蒸发除去溶剂或透析袋透析法等。
[0027]所述普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自组装胶束在制备疏水性抗癌药物的应用，具体是在制备疏水性抗癌药物的包载和传输中的应用。
[0028]本发明的另一目的是提供一种基于普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物制备的疏水性药物的纳米胶束制剂及其制备方法与应用。
[0029]—种基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制备的疏水性药物的纳米胶束制剂，由疏水性药物和普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物构成，所述疏水性药物与普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物的质量比例为1:3.3-10。
[0030]所述基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制备的疏水性药物的纳米胶束制剂的制备方法，包括以下步骤:将普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物和疏水性药物溶于有机溶剂中，除去有机溶剂后分散到去水(优选去离子水)中，即得基于普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物制备的疏水性药物的纳米胶束制剂，所得载药普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物胶束以水溶液或冷冻干