专利名称：PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到一种新型高分子聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸 (PGA-Poloxamer-PGA)及其制备方法。
背景技术：
伴随着生命科学、材料科学和临床医学的不断发展，合成可生物可降解的材料作为药物载体不断地受到医药界重视。新型生物可降解高分子材料聚谷氨酸及其衍生物用作药物载体的研究，近年来越来越受到医学和生物化学界的关注。泊洛沙姆(poloxamer)是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(ΡΕΟ-ΡΡΟ-ΡΕΟ)三嵌段共聚化合物，商品名是普朗尼克(Pluronic)，结构通式是HO(C2H4O) a-(C3H6O)b_(C2H4O) aH。分子结构式中的聚氧乙烯有相对亲水性，聚氧丙烯有相对亲油性，所以泊洛沙姆是一种非离子型高分子表面活性剂。因为泊洛沙姆具有无抗原性、无毒性、无刺激性、无致敏性、不溶血、化学性质稳定等特点，可以口服、外用，而且还可用于静脉注射，使得泊洛沙姆在医药界得到了广泛的重视，通常作为乳化剂、增溶剂、基质、药物载体、吸收促进剂、药物稳定剂等。泊洛沙姆作为药物的载体时，能够增加难溶药物的溶解度，提高药物的生物利用度， 控制药物的释放速度。聚谷氨酸(PGA)是由D-谷氨酸或L-谷氨酸通过肽键结合而成的多肽高分子物质， 在人体内或自然界中能够生物降解成为内源物质谷氨酸，而不产生蓄积与毒副作用。其分子链上有很多羧基，可与某些药物结合形成稳定的化合物，所以是一种理想的可生物降解的高分子材料，在医药领域得到了广泛地应用。虽然聚谷氨酸具有很多的优点，但因均聚物的降解速度与降解周期不容易控制， 其水溶性受PH的影响也较大，使其应用具有一定的局限性。而泊洛沙姆结构中仅末端有活性基团，作为药物的载体，不便通过化学键与药物结合。本发明的目的在于合成一种新型的三嵌段链状聚合物——聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸(PGA-Poloxamer-PGA)。该新型聚合物在泊洛沙姆两端连接一定长度的聚谷氨酸，不但可以通过物理方式包裹药物，增加难溶性药物的溶解性，同时聚谷氨酸侧链的大量羧基可以和药物或单克隆抗体等靶向剂结合，达到更好的缓控释及靶向的效果，因此是一种有前景的新材料。为达到上述目的，本发明采用的技术路线为先合成双端氨基泊洛沙姆，在双端氨基泊洛沙姆充当引发剂的环境下，L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)发生自聚， 其α-羧基端与双端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽键结合形成三嵌段链状聚合物，即聚谷氨酸苄酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸苄酯，再在溴化氢醋酸溶液作用下脱去苄基，得到目标产物 PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。
发明内容
本发明的目的是提供新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制备方法。 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案
该三嵌段聚合物的分子式为
权利要求
该方法具体步骤如下a.双端氨基泊洛沙姆的制备首先用泊洛沙姆188与对甲苯磺酰氯反应制得双端对甲苯磺酰泊洛沙姆；继而再与邻苯二甲酰亚胺钾反应制得双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆， 最后再与水合胼反应制得双端氨基泊洛沙姆；b.PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物的制备在双端氨基泊洛沙姆充当引发剂的环境2
1.一种新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸，其特征在于泊洛沙姆为整个大分子提供了一个链状的基本骨架，在其两端接上PGA，其结构式为OCH3OH2N-:CH0丨—NHj^CH2CH2 叶 CH2CH2O—CH2bHC>|^ H2CH2 o|"CH2CH2jMH—CC H^NH2C CH2]fe “b3( QH2 h °COOHCOOH
2.根据权利要求1所述，η的范围为10到100。
3.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸的制备方法， 反应方程式为下，L-谷氨酸-Y -苄酯-N-羧酸酐发生自聚，其α -羧基端与双端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽键结合形成PBLG-Poloxamer-PBLG，最后在溴化氢醋酸溶液作用下脱去苄基，得到目标产物PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。
4.根据权利要求加所述的方法，其特征是制备双端对甲苯磺酰泊洛沙姆的反应温度为10-100° C，最佳为20-50° C，反应时间为5-20h，最佳为10-16。
5.根据权利要求加所述的方法，其特征是制备双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆的反应温度为70-180° C，最佳为100-140° C，反应时间为2_10h，最佳为4_8h。
6.根据权利要求加所述的方法，其特征是制备双端氨基泊洛沙姆反应温度为 30-150° C，最佳为60-100° C，反应时间为6_20h，最佳为10-1^1。
7.根据权利要求2b所述的方法，其特征是制备PBLG-Poloxamer-PBLG反应温度为 20-90° C，最佳为30-50° C，反应时间为M-%h，最佳为60-84h。
8.根据权利要求2b所述的方法，其特征是PBLG-Poloxamer-PBLG聚合物的脱苄基保护反应时间为l_6h，最佳为2-4h。
全文摘要
本发明公开了一种由两种高分子聚合物连接在一起而制得的新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制备方法。将聚谷氨酸苄酯接在泊洛沙姆上，生成三嵌段链状聚合物聚谷氨酸苄酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸苄酯，再脱苄基得聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸。合成的新聚合物不但可以通过物理诱导的方式包裹药物，增加难溶性药物的溶解性，同时聚谷氨酸侧链的大量羧基可以和药物或单克隆抗体等靶向剂结合，达到更好的缓控释及靶向的效果。目前此嵌段化合物还未见文献报道。
文档编号C08G69/40GK102167820SQ20111005511
公开日2011年8月31日 申请日期2011年3月9日 优先权日2011年3月9日
发明者孙海龙, 王晰婷, 郑云, 马丽芳 申请人:四川大学