一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法
【专利摘要】本发明属生物医药【技术领域】，涉及一种靶向整合素受体的联合给药胶束及其制备方法。本发明合成了末端羧基修饰的普朗尼克（Pluronic-COOH），并以RGD多肽与羧基通过酰胺键相连，得到RGD肽修饰的普朗尼克共聚物（RGD-Pluronic）；将药物阿霉素（DOX）与普朗尼克（Pluronic）共聚后，采用薄膜水化法包载另一药物紫杉醇（PTX）制备混合胶束（RGD-FP-DP）。本发明可提高胶束的载药量，可以增加抗肿瘤药物在靶部位的药物浓度并可以减少其在非靶部位的蓄积，可以有效地提高药物的治疗指数。
【专利说明】一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属生物医药【技术领域】，具体涉及一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法。
【背景技术】
[0002]现有技术公开了肿瘤组织不同于正常组织，其血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，因此包载药物的纳米粒子可以通过EPR效应在肿瘤组织富集。然而，研究发现，纳米粒子进入循环系统后，由于主要被单核吞噬细胞系统(MPS)摄取，使药物在肝、脾和肺中聚集，这不仅减低了药物的治疗指数，同时对这些器官造成了很大的毒副作用。构建肿瘤靶向递药系统，降低抗肿瘤药物对正常器官的损害，实现药物的靶向传释越来越引起研究者的关注。
[0003]整合素(Integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是细胞外基质(ECM)的主要受体家族。有研究显示，在恶性肿瘤和受到肿瘤细胞分泌的促血管生长因子刺激活化后的内皮细胞中整合素^1￥03表达显著性上调，而在正常人体内成熟的血管内皮细胞和绝大多数正常组织器官中整合素α V β 3呈低水平表达。研究还显示，整合素α V β 3特异性识别并结合细胞外基质配体分子中的RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列后发生构象改变而活化，介导下游信号转导，发挥重要的调控作用。由于所有实体瘤或者肿瘤细胞成瘤过程必然伴随着肿瘤新生血管生成，整合素α V β 3作为肿瘤发生、发展过程中的共有物质，具有一定的特异性，因此整合素α νβ 3是肿瘤治疗潜在的分子靶点。
[0004]含RGD序列的多肽，如线性RGD肽、环状RGD肽及RGD肽的多聚体，具有相对分子质量小、稳定、易于制备，且无免疫原性等优点。目前，已有一些含R⑶肽序列的环肽进入临床试验。
`[0005]临床肿瘤治疗实践显示，两种或多种药物联合给药可以减少总的用药剂量，产生互补的作用及多重效应，是提升药效，降低药物毒性的有效策略之一，同时包载两种理化性质不同的药物体系，在肿瘤治疗中，可以以最少的药量达到理想的协同效果。应用聚合物材料制备胶束载体用于抗肿瘤药物的递送是近年来药物输送系统研究的热点，但仍存在胶束体系的载药量低的缺陷，联合载药则可以弥补胶束载药量低的缺陷，同时发挥药物各自作用及协同作用。因此主动靶向的联合载药胶束载体在构建肿瘤靶向递药系统方面有着潜在的优势。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是为克服现有技术的缺陷，提供一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法。
[0007]本发明合成了末端羧基修饰的普朗尼克(Pluronic-COOH)，并以RGD多肽与羧基通过酰胺键相连，得到RGD肽修饰的普朗尼克共聚物(RGD-Pluronic);将药物阿霉素(DOX)与普朗尼克(Pluronic)共聚后，采用薄膜水化法包载另一药物紫杉醇(PTX)制备混合胶束(腳-FP-DP )。
[0008]更具体的，
[0009]本发明中，提供了带有活性基团羧基的两亲性共聚物及其制备方法。
[0010]本发明中，提供了具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性共聚物及其制备方法。
[0011 ] 本发明中，提供了具有药物共聚的两亲性共聚物及其制备方法。
[0012]本发明中，提供了靶向整合素受体的胶束及其制备方法和应用。
[0013]本发明中，将上述的靶向整合素受体的胶束载体应用于同时载两种或多种亲水性和疏水性抗肿瘤药物，制得到具有主动靶向性的联合载药的胶束。
[0014]本发明的目的通过以下技术方案实现:
[0015]带有活性基团羧基的两亲性共聚物(Pluronic-COOH)，聚合药物盐酸阿霉素的两亲性共聚物Pluronic-DOX及其制备方法，其合成方法如下:
[0016]
【权利要求】
1.一种靶向整合素受体的联合载药胶束，其特征在于，由下述质量百分比的组分组成:疏水性的抗肿瘤药物0.1%-20%，具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性共聚物、与药物共聚的嵌段共聚物和普通嵌段共聚物的混合物为80-99.9%，该混合物中RGD肽修饰的两亲性共聚物为1%_20%，与药物共聚的嵌段共聚物为10%-60%，普通嵌段共聚物为89%-20%;联合载药方式为包载和共聚。
2.按权利要求1所述的靶向整合素受体的联合载药胶束，其特征在于，所述的带有活性基团羧基的两亲性嵌段共聚物，其分子式为Pluronic-COOH ;普通嵌段共聚物Pluronic，其中，Pluronic 代表各种 Pluronic 型号，包括 Pluronic L35，L43，L44，L61，L62，L64，F68，L81, P84, P85, F87, F88, L92, F98, L101, P103, P104, P105, F108, L121, P123 和 F127。
3.按权利要求1所述的靶向整合素受体的联合载药胶束，其特征在于，所述的具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性共聚物其分子式为:RGD-X-PF-DP，其中，RGD-X为含有Arg-Gly-Asp序列的线性RGD肽、环状RGD肽以及RGD肽的多聚体。
4.按权利要求1所述的靶向整合素受体的联合载药胶束，其特征在于，与嵌段共聚物共聚的药物为水溶性或疏水性药物，选自阿霉素，盐酸阿霉素，表阿霉素，紫杉醇，多西紫杉醇，长春新碱，硫酸长春新碱，甲氨蝶呤或9-硝基喜树碱的一种或两种或两种以上。
5.一种制备权利要求1所述的靶向整合素受体的联合载药胶束的方法，其特征在于，其包括:将所述各组分以有机溶剂 溶解，采用薄膜/水化法制备靶向胶束。
【文档编号】A61K47/18GK103800915SQ201210445957
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月8日 优先权日:2012年11月8日
【发明者】方晓玲, 陈彦佐, 沙先谊 申请人:复旦大学