专利名称：类视色素前体药物化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物体内与视黄酸等类视色素发挥同样生理活性的类视色素前体药 物化合物。
背景技术：
视黄酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，具有使处于产生过程中的 未成熟细胞向具有特定功能的成熟细胞分化的作用、细胞的增殖促进作用、或生命维持作 用等极其重要的生理作用。已知目前为止所合成的各种维生素A衍生物，例如日本特开昭 61-22047号公报或日本特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物、以及夕~ 一少才 歹· 乂 r 4〉于卟 夂笑 7 卜'J 一 (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31， No. 11，p. 2182)中记载的化合物等，也具有同样的生理作用。将具有视黄酸及视黄酸样生 物活性的上述化合物统称为“类视色素”。已知例如，全反式(all-trans)视黄酸作为配体与属于细胞核内存在的核内受体 超家族(receptor superfamily) (Evans, R. Μ.，Science, 240, ρ· 889，1988)的视黄酸受体 (RAR)结合，控制动物细胞的增殖、分化或者细胞死亡等(Petkovich, Μ.，et al.，Nature, 330，pp. 444-450，1987)。并且，对于视黄酸生理活性的表达，已证明了类视色素X受体(将 RXR，9-cis-视黄酸作为配体)的存在。已知类视色素X受体与视黄酸受体(RAR)形成二 聚体，引起或抑制基因转录，并调节视黄酸生理活性的表达(Mangelsdorf，D. J. et al.， Nature,345, pp.224-229)。有文献指出具有视黄酸样生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8_四氢-5， 5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸Am80等)，也与视黄酸同样地与RAR结 合并发挥生理活性(参照 Hashimoto，Y.，Cell struct. Funct.，16，pp. 113-123,1991 ； Hashimoto, Y. , et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 166, pp. 1300-1307,1990)。这些 化合物在临床上被有效用于维生素A缺乏症、上皮组织的角化病、风湿症、迟发性过敏、骨 疾病以及白血病或某种癌症的治疗或预防。例如，AmSO在临床上被用作复发性白血病的 治疗剂，在美国将4-[3，5_双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰胺]苯甲酸(Am555S、日本特开平 2-247185号公报等)作为能够口服给药的抗肿瘤剂正在临床开发中。由此，类视色素被用作癌症治疗药、皮肤科用药等，并且作为除此之外的各种难治 性疾病的治疗药的可能性较大。但是，现在所使用的类视色素从副作用等观点来看还不能 满足上述要求，因此需要在以下方面进行改良除了要增强对靶向器官的选择性、减少酸性 基团引起的器官损害之外，特别是要减轻口服给药中对消化道的直接作用等。通过提供具 有吸收至生物体内后转换为类视色素的性质的类视色素前体药物化合物，有可能解决后者 的问题，现有技术中几乎没有从这个观点出发提出的化合物。[专利文献1]日本特开昭61-22047号公报[专利文献2]日本特开昭61-76440号公报[专利文献3]日本特开平2-247185号公报
[非专利文献 1] Journal of Medicinal Chemistry, 31, No. 11, p. 2182,1988[非专利文献 2]Cell struct. Funct. , 16, pp. 113-123,1991[非专利文献 3]Biochem. Biophys. Res. Commun.，166，pp. 1300—1307，1990
发明内容
发明要解决的问题本发明的课题在于提供具有吸收至生物体内后转换为类视色素的性质的类视色 素前体药物化合物。更具体而言，本发明的课题是提供类视色素前体药物化合物，该化合物 是其本身不具有类视色素的生理作用、或者具有较弱的类视色素作用的化合物，是吸收至 生物体内后受到酶的化学变化而转换为强效的类视色素的类视色素前体药物化合物。本发明人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现，将下述通式所表示的化 合物作为类视色素前体药物化合物极其有效，从而完成了本发明。即，本发明提供下述通式(I)表示的化合物或其盐[化1] [式中，R1、R2、R3、R4及R5分别独立地表示氢原子、低级烷基、或者三低级烷基甲 硅烷基(tridower alkyl)silyl group)，它们当中相邻的2个低级烷基可以结合到一 起，与它们所结合的苯环上的碳原子共同形成具有1个或者2个以上烷基的5元环或者 6 元环；X 表示-NH-CO-, -CO-NH-, -N(CORe)-CO-、-C0-N(C0R7)-> -C0-N[CON(R8) (R9)] -或 者-N [CON (Rlt1) (Rn) ] (R6及R7表示低级烷氧基(该烷氧基可具有取代基)或者苯基(该苯 基具有至少1个烷氧基羰基或者羧基作为取代基，也可具有其它取代基)，R8、R9> R10及R11 分别独立地表示氢原子或者低级烷基)；Z表示-Y-CH (R12)-C00H、-CH0, -CH = CH-C00H或 者-C00R13 (Y 表示单键、-CH2-, -CH(OH)-、-CO-、-CO-NH-或者-CO-NH-CH2-CO-NH-, R12 表 示氢原子或者低级烷基，R13表示氢原子、-CH(R14)-C00H(R14表示氢原子、低级烷基或者羟 基)、-[CH2CH2-O]n-CH2-CH2-0H (η 表示 1 至 100 的整数)、-CH2-O-[CH2CH2-O]m-CH2_0H (m 表 示 1 至 100 的整数)、或者-[CH (CH3) -C0-0] P-CH (CH3) -C00H (ρ 表示 1 至 100 的整数)，X 为-NH-CO-或者-CO-NH-时，R13表示氢原子以外的基团]。根据上述发明优选的实施方式，本发明提供Χ与Z为对位的上述化合物或其盐； R1、R4及R5为氢原子、R2及R3为低级烷基的上述化合物或其盐；R1、R4及R5为氢原子、R2及 R3相互结合形成6元环的上述化合物或其盐；R1、R4及R5为氢原子、R2及R3相互结合形成 5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环的上述化合物或其盐；R1、R3及R5为氢原子、R2及R4 为三甲基甲硅烷基的上述化合物或其盐。此外，根据更优选的实施方式，本发明提供Χ为-N(COR6)-CO-或 者-CO-N(COR7) - (R6或者R7为甲氧基或者乙氧基、或者经羧基取代的苯基)、Ζ为-C00R13 (R13 为氢原子)的上述化合物或其盐；X为-NH-CO-(该酰胺基的碳原子与Z取代的苯环结合)、Z为-Y-CH(R12)-COOH(Y为-CH2-、-CH(OH)-或者-C0-)或者-COOR13的上述化合物或其盐。从其它观点来看，本发明提供含有上述通式所表示的化合物及生理学上接受的它 们的盐作为有效成分的药物。该药物作为类视色素样作用剂有用。本发明进一步提供用于 制造上述药物的上述化合物或其盐的用途。
具体实施例方式上述通式(I)中，R1、R2、R3、R4及R5分别独立地表示氢原子、低级烷基或者三低级 烷基甲硅烷基。作为低级烷基可以使用碳原子数为1至6个左右、优选碳原子数为1至4 个的直链或者支链烷基。例如可以使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或者叔 丁基等。对本说明书中提到的其它低级烷基也同样，对于具有烷基部分的取代基(例如烷 氧基)的烷基部分也同样。作为三低级烷基甲硅烷基例如优选三甲基甲硅烷基。例如优选 R\R4及R5为氢原子、R2及R3为低级烷基。此外，优选R\R3及R5为氢原子、R2及R4为三低 级烷基甲硅烷基，更优选R1、R3及R5为氢原子、R2及R4为三甲基甲硅烷基。选自R1、! 2、! 3、! 4及R5中相邻的2个低级烷基可以结合到一起，与它们所结合的苯 环上的碳原子共同形成具有1个或者2个以上烷基的1个或者2个5元环或者6元环，优 选为1个。作为环上可取代的烷基，可以使用碳原子数为1至6个左右、优选碳原子数为1 至4个的直链或者支链烷基。例如可以使用甲基、乙基等，优选2 4个甲基、进一步优选 4个甲基取代。例如，优选通过R2及R3取代的苯环和R2及R3，形成5，6，7，8-四氢萘环、5， 5，8，8_四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。X 表示-NH-CO-、-CO-NH-、-N (COR6) -CO-、-CO-N (COR7) -、-CO-N [CON (R8) (R9)]-或 者-N[C0N(R1(l) (Rn)], R6及R7表示可具有取代基的低级烷氧基、或表示苯基(该苯基具 有至少1个烷氧基羰基或者羧基作为取代基，也可具有其它取代基)，R8、R9、R10及R11 分别独立地表示氢原子或者低级烷基。优选X与Z在它们所结合的苯环上为对位。作 为X优选-NH-C0-(该酰胺基的碳原子与Z取代的苯环结合)。当X表示-N(COR6)-CO-、-CO-N(COR7)-、-CO-N[CON(Rs) (R9)] -或者-N[CON(Riq) (Rn)]时，优选 Z 为-COOH。当 X 为-NH-C0-(该酰胺基的碳原子与Z取代的苯环结合)时，优选Z为-Y-CH(R12)-COOH(优 选Y为-CH2-、-CH (OH)-或者-C0-，更优选Y为-CH2-)或者-COOR13 (R13为氢原子以外的基 团)。m、η和ρ分别表示1 100的整数，但可以分别是5 50左右、更优选5 30左右 的范围。上述化合物有时形成碱加成盐，例如有时作为钠盐、钾盐、镁盐、或者钙盐等金属 盐，铵盐或者三乙胺盐或者乙醇胺盐等有机胺盐等而存在，这些盐中，可以使用生理学上接 受的盐作为本发明药物的有效成分。此外，上述化合物中，存在于Z部位的羧基可形成酯。 本说明书中称作“化合物或其盐、或其酯”时的酯是指存在于Z部位的羧基形成酯的情形。作为上述酯优选生理学上接受的酯。作为理想的酯残基的具体例，例如可列举 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、 丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、 1-(异丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰 氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、1-(新戊酰氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰 基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1_(丙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1_(异丙氧基羰基氧基)乙基、丁氧 基羰基氧基甲基、1_( 丁氧基羰基氧基)乙基、异丁氧基羰基氧基甲基、1_(异丁氧基羰基 氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1_(叔丁氧基羰基氧基)乙基、环戊烷羰基氧基甲基、 1_(环戊烷羰基氧基)乙基、环己烷羰基氧基甲基、1_(环己烷羰基氧基)乙基、环戊氧基羰 基氧基甲基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1_(环己氧基羰基氧 基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1-(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基 氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者2-三甲基甲硅烷基 乙基等，但不限于这些基团。本发明的化合物根据取代基的种类有时具有1个或2个以上的不对称碳原子，但 基于这些不对称碳原子的任意光学异构体、光学异构体的任意混合物、外消旋体、基于2个 以上不对称碳原子的非对映异构体、非对映异构体的任意混合物等，均包含在本发明的范 围内。并且，游离化合物或者盐形态的化合物的任意水合物或者溶剂合物也包含在本发明 的范围内。本发明的化合物中，作为优选的化合物可列举以下化合物，但本发明的化合物、或 者能够用于本发明药物的有效成分的化合物并不限于下述化合物。例示的化合物中，Me表 示甲基、Et表示乙基、η表示例如12左右的整数(使用分子量600的PEG时η为约12. 2)。[化2]
[化3]
苯环的修饰，可参考例如记载了 Am80、Am555S的制造方法的公知文献。因此，通过参照它们 的实施例、公知文献，并且通过根据需要对这些方法加以适当改变、修饰，本领域技术人员 可容易地制造上述通式(I)所包含的任意化合物。上述通式(I)所表示的化合物，是其本身不具有类视色素生理作用、或者具有较 弱类视色素作用的化合物，吸收至生物体内后受到酶的化学变化而转换为强效的类视色 素，与类视色素受体结合发挥类视色素样的作用。本说明书中所用的术语“类视色素受体” 包含视黄酸受体RAR和RXR，是指1种或者2种以上能与视黄酸等类视色素相互作用的受 体。上述化合物作为类视色素的前体药物有用，含有上述化合物为有效成分的药物作为类 视色素作用剂有用。不受任何特定理论的限制，但本发明的通式(I)所表示的化合物为了 发挥类视色素样作用，必须代谢为上述通式(I)中Z为羧基的化合物，该具有羧基的化合物 形成活性代谢产物从而发挥类视色素样的作用。具有类视色素样作用的上述活性代谢产 物，例如具有细胞分化作用、细胞增殖促进作用以及生命维持作用等，对维生素A缺乏症、 上皮组织的角化病、干癣、过敏症、风湿等免疫性疾病、骨疾病、白血病、或者癌症起到预防 和/或治疗作用。含有将上述通式(I)所表示的化合物作为类视色素前体药物化合物的药物，含有 选自上述通式(I)所表示的化合物及其盐、以及它们的水合物及溶剂合物中的1种或2种 以上物质作为有效成分。作为本发明的药物可以给予上述物质本身，优选可按照本领域技 术人员公知的方法给予可以制造的口服用或者非口服用的药物组合物。作为适合口服给药 的药物组合物，例如可列举片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂及糖浆剂等，作为适 合非口服给药的药物组合物，例如可列举注射剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂等。上述药物组合物可以加入药理学、药剂学上可接受的添加物来制造。作为药理学、 药剂学上可接受的添加物的例子，例如可列举赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑齐U、 包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂或溶解助剂、等渗剂、PH调节剂、稳定剂、抛射剂以及胶 粘剂等。本发明药物的给药量没有特殊限定，可根据其作用的种类、作用的强弱等进行适 当选择，还可根据患者的体重或年龄、疾病的种类或症状、给药途径等通常应该考虑的各种 因素，进行适当增减。一般可按照将视黄酸等用作药物时的给药量，考察前体药物的吸收效 率、代谢效率再进行适当选择。例如，口服给药时成人可以按照每日0.01 1，OOOmg左右 的范围使用。实施例以下，通过实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明的范围不限于下述实施 例的范围。例1 :2-[2-(2_羟基)乙氧基]乙基4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘 基)氨基甲酰基]苯甲酸酯[化4] 向冰浴冷却的 Am-80 (l，40mg，0. 114mmol)和三乙胺(48 μ 1,0. 345mmol)的二氯甲 烷(2. 5ml)溶液中添加氯甲酸异丁酯(16μ 1，0. 123mmol)，搅拌1小时。在该反应液中加入 三甘醇(152μ 1，1. 14mmol)，再于室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙 酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(以7-10%甲 醇_氯仿洗脱)对残渣进行纯化，得到标记化合物244mg(80% )。无色微细针状结晶、熔点123. 5-124. 5°C (二氯甲烷-己烷)MS(m/z) :483(M+，15)，468 (21)，378 (4)，318 (13)，291 (7)，149(15)，104(16)， 89 (9)，75 (8)，58 (8)，45 (100)，31 (14)IR (KBr) cm-1 1711,16461H-NMR(CDCl3) δ 1. 28 (6Η，s)，1. 30 (6Η，s)，1. 69 (4Η，s)，2. 48 (1Η，br s，0H)， 3. 58-3. 64 (2H, m)，3. 66-3. 75 (6H, m)，3. 84-3. 89 (2H, m)，4. 50-4. 55 (2H, m)，7. 31 (1H，d，J = 8. 5Hz)，7. 45 (1H, dd，J = 8. 5，2. 5Hz)，7. 55 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 92 (2H, A2B2, J = 8Hz)， 7. 94 (1H, br s, C0NH)，8. 15 (2H, A2B2, J = 8Hz) ·例2 Am-80的六甘醇酯[化 5] 采用与上述完全相同的方法由Am-80(l，40mg，0. 114mmol)和六甘醇(322mg， 1. 14mmol)得到标记化合物3 (49mg，70% )。无色玻璃状物质MS (m/z) 615 (M+, 5)，600 (2)，378 (3)，362 (3)，334 (3)，318 (3)，291 (4)，193 (3)， 149 (4)，133 (4)，104 (7)，89 (21)，45 (100)IR(CHCl3)CnT1 1713，16691H-NMR(CDCl3) δ 1. 28 (6Η，s)，1. 30 (6Η，s)，1. 69 (4Η，s)，2. 28 (1Η，br s，0H)， 3. 55-3. 74 (20H, m)，3. 82-3. 88 (2H, m)，4. 47-4. 53 (2H, m)，7. 30 (1H，d，J = 8. 5Hz)， 7. 46 (1H, dd，J = 8. 5，2. 5Hz)，7. 57 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 94 (2H, A2B2, J = 8Hz)，8. 14 (2H, A2B2，J = 8Hz)，8. 20 (1H, br s, C0NH).例3:Am_80 的聚乙[化6]
(平均分子量600)酯 采用与上述完全相同的方法由Am-80(l，60mg，0. 171mmol)和聚乙二醇(1. 026g， 约1. 71mmol)得到标记化合物4 (132mg，约83% ) 无色饴状物质MS (m/z) 703 (对应于八亚乙基衍生物，0. 3)，672 (0. 3), 615 (0. 3), 351 (24)， 336 (100)，149 (68)，121 (23)，104 (21)，65 (28)，45 (33)IR(CHCl3)CnT1 1713，16681H-NMR(CDCl3) δ 1. 27 (6Η，s)，1. 28 (6Η，s)，1. 68 (4Η，s)，3. 00 (1Η，br s，0H)， 3. 55-3. 73 (ca. 45H, m)，3. 81-3. 87 (2H, m)，4. 46-4. 52 (2H, m)，7. 28 (1H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 51 (1H, dd，J = 8. 5，2Hz)，7. 62 (1H, d, J = 2Hz)，8. 01 (2H, A2B2, J = 8Hz)，8. 10 (2H, A2B2, J = 8Hz)，8. 74 (1H, br s, C0NH) ·例4:(S)-1_(苄氧基羰基)乙基4-[[3，5_ 二(三甲基甲硅烷基)苯基]氨基甲 酰基]苯甲酸酯[化7] 向 Am-55S(3，60mg，0. 156mmol)和 L-乳酸节酯(31mg，0. 172mmol)的 二氯甲 烷(3ml)溶液中添加二环己基碳二亚胺(39mg，0. 189mmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg， 16. 4 μ mol)，室温下搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机 层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(以氯仿洗脱)对残渣进行纯化，得 到标记化合物456mg(66% )。无色饴状物MS (m/z) :547 (M+，18)，368 (4)，311 (5)，104 (6)，91 (100)，73 (11) · IR(CHCl3)CnT1 1721，16711H-WR (CDCl3) δ :0· 29 (18Η, s)，1· 65 (3H, d, J = 7Hz) ,5. 17 (1H, d, J = 12. 5Hz)， 5. 23 (1H, d, J = 12. 5Hz)，7. 30-7. 37 (5H, m)，7. 46 (1H, t, J = 0. 5Hz)，7. 80 (2H, br s)， 7. 93 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，8. 13 (2H, A2R2, J = 8. 5Hz)，8. 13 (1H, br s, C0NH) ·例5:(S)-1_(羧基)乙基4-[[3，5_ 二(三甲基甲硅烷基)苯基]氨基甲酰基] 苯甲酸酯[化8] 在大气压的氢气环境下，对上述得到的化合物6(54π^，98.7μπι01)和钯-碳 (10%,6mg)的甲醇(4ml)悬浮液进行30分钟催化还原。对反应液进行硅藻土过滤，再用 10%甲醇-氯仿洗涤硅藻土。对馏去溶剂后得到的结晶进行重结晶，由此得到标记化合物 7(38mg,84% )。无色鳞片状晶体，熔点198-200°C (二氯甲烷-己烷)MS (m/z) 457 (M+, 89)，370 (93)，221 (33)，176 (39)，149 (60)，129 (29)，104 (35)， 75(29)，73 (100)IR(CHCl3)CnT1 1720，1709，1644，16261H-WR(CDCl3) δ :0·30(18Η，s), 1. 72 (3Η, d, J = 7Hz)，5· 42 (1H，q, J = 7Hz)， 7. 46(lH,br s), 7. 77(2H,br s)，7. 80 (1H，br s, CONH), 7. 97 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz), 8. 21 (2H, A2R2, J = 8. 5Hz).例6 ⑶-0-叔丁基乳酸苄酯[化 9]
向(S)-乳酸苄酯(18.0g，0. IOOmol)和二碳酸二叔丁酯(54. 5g，0. 250mol)的二 氯甲烷(IOOml)溶液中加入高氯酸镁(2.23g，10mmol)，加热回流24小时。冷却后，将反应 液注入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏 去溶剂。用硅胶柱色谱[以己烷-乙酸乙酯(19 1)洗脱]对残渣进行纯化，回收原料 (3. Ilg, 17% )的同时作为无色油状物得到标记化合物8(18. 4g,78% )。IR (无水)cnT1 17471H-WR(CDCl3) δ :1· 18 (9Η, s), 1. 35 (3Η, d, J = 7Ηζ)，4· 16 (1Η, q, J = 7Hz)， 5. 13 (1Η, d, J = 12. 5Ηζ)，5. 19 (1Η, d, J = 12. 5Ηζ)，7. 29-7. 42 (5Η, m) ·
例7 :0-叔丁基乳酸二聚体苄酯的制备 [化 10]
在大气压的氢气环境下，对上述得到的化合物8(660mg，2.80mmol)和钯-碳 (10%,42mg)的甲醇(12ml)悬浮液进行1小时催化还原。对反应液进行硅藻土过滤，用 10%甲醇-氯仿洗涤硅藻土。馏去溶剂后得到382mg的残渣。向该残渣和乳酸苄酯(471mg， 2. 62mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中添加二环己基碳二亚胺(DCC，664mg，3. 22mmol)和4_ 二甲氨基吡啶(15mg，0. 123mmol)，室温下搅拌27小时。冰浴下冷却反应液后，添加乙醇 (0.45ml，7. 72mmol)和乙酸(0. 12ml, 2. lOmmol)，搅拌使过量的DCC分解。加入饱和碳酸氢 钠溶液，用硅藻土过滤，再用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去 溶剂，用硅胶柱色谱[以己烷-乙酸乙酯(6 1)洗脱]对残渣进行纯化，作为无色粘稠性 油状物得到标记化合物9(688mg，80% )。IR (无水)cnT1 17471H-WR(CDCl3) δ :1·19(9Η，s), 1. 35 (3Η, d, J = 7Hz)，1· 52 (3H，d, J = 7Hz)， 4. 18 (1Η, q, J = 7Ηζ)，5. 16 (2Η, s)，5. 19 (1H, q, J = 7Hz)，7. 30-7. 40 (5H, m) ·例8 0-叔丁基乳酸四聚体苄酯的制备[化 11] 冰冷上述得到的化合物9(80mg，0. 260mmol)的二氯甲烷(0. 8ml)溶液，添加三氟 乙酸(0. 20ml)搅拌30分钟，再于室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯 进行萃取。在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂，得到67mg的残渣-1。另一方面，在大气压的 氢气环境下，对9(80mg，0. 260mmol)和钯-碳(10%，5mg)的甲醇(3ml)悬浮液进行1小时 催化还原。按照常规方法进行处理得到60mg的残渣-2。合并残渣-1和残渣_2并溶解于 二氯甲烷(2. 5ml)中，添加二环己基碳二亚胺(60mg，0. 291mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg， 24. 6 μ mol)，室温下搅拌18小时。按照常规方法进行处理后，用硅胶柱色谱[以己烷-乙 酸乙酯(5 1)洗脱]进行纯化，作为无色粘稠油状物得到标记化合物10(99mg，84% )。IR (无水)cnT1 1748，16701H-WR(CDCl3) δ 1. 21 (9Η, s), 1. 39 (3H, d, J = 7Hz)，1. 517 (3H，d, J = 7Hz)， 1. 520 (3H, d, J = 7Hz)，1. 57 (3H, d, J = 7Hz)，4. 20 (1H, q, J = 7Hz)，5. 10-5. 23 (5H, m)， 7. 28-7. 40 (5H, m).例9 :Am-55s (5)的乳酸四聚体酯(苄酯)[化 12] 冰冷上述得到的化合物10(84mg，0. 186mmol)的二氯甲烷(0. 8ml)溶液，添加三氟 乙酸(0. 20ml)搅拌15分钟，再于室温下搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯进行萃取。在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂，得到74mg的残渣-1。向该残渣和5(72mg，
0.187mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中添加二环己基碳二亚胺(46mg，0. 223mmol)和4-二 甲氨基吡啶(2mg，16.4ymol)，室温下搅拌4小时。按照常规方法进行处理后，用硅胶柱 色谱[以苯_乙酸乙酯(14 1)洗脱]进行纯化，作为无色粘稠油状物得到标记化合物 ll(105mg,74% )。MS (m/z) 763 (M+, 12) ,512 (2) ,440 (2)，368 (17)，176(9)，104(9) ,91 (100)， 73(15) ,56(11)IR(CHCl3)CnT1 1748，16721H-WR(CDCl3) δ :0· 29(18H, s)，1· 50 (3H, d, J = 7. 5Hz)，1· 51 (3H, d, J = 7Hz)，
1.59 (3H, d, J = 7. 5Hz)，1· 72 (3Η, d, J = 7Hz)，5. 08-5. 24 (5H, m)，5. 37 (1H, q, J = 7Hz)，
7.28-7. 39 (5H, m)，7. 45 (1H, dif t, J = 1Hz)，7. 80 (2H, br s)，7. 92 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，
8.12 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，8. 22 (1H, br s, C0NH) ·例10 :Am-55s (5)的乳酸四聚体酯(羧酸)[化 13] 在大气压的氢气环境下，对上述得到的化合物ll(102mg，0. 134mmol)钯-碳 (10%,10mg)的甲醇(5ml)悬浮液进行30分钟催化还原。按照常规方法进行处理后，用硅 胶柱色谱[以氯仿 甲醇-氯仿(19 1)洗脱]对残渣进行纯化，作为无色泡状物得到标 记化合物 12(89mg,99% )。MS (m/z) 673 (M+, 69)，601 (42)，370 (79)，368 (71)，296 (45)，176 (88)，149 (62)， 104(65)，73(100)，55 (58)，45 (49)IR(KBr)CnT1 :1753，1726，16521H-NMR(CDCl3) δ 0. 31(18H, s)，1. 56 (3H, d, J = 7Hz)，1. 57 (3H, d, J = 7. 5Hz)， 1. 62 (3H, d, J = 7Hz)，1. 73 (3H, d, J = 7. 5Hz)，5. 12-5. 28 (3H, m)，5. 40 (1H, q, J = 7Hz)， 7. 46 (1H, br s)，7. 76 (2H, br s)，7. 87 (1H, br s, C0NH)，7. 95 (2H, A2B2, J = 8Hz)，8. 19 (2H, A2R2, J = 8Hz).例11 :Am-81 (13)的N-乙氧基羰基体(14)[化14] 冰冷Am_8l (l3，110mg，0. 301mmol)的 DMF(3ml)溶液，添加氢化钠(60%,30mg, 0. 750mmol)搅拌10分钟。添加氯甲酸乙酯(72μ 1,0. 753mmol)，再于冰冷下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去 溶剂。用硅胶柱色谱[以苯-乙酸乙酯(119 1)洗脱]对残渣进行纯化，再进行重结晶， 回收13(23mg,21% )的同时得到标记化合物14(96mg,73% )。14 无色微细针状结晶、熔点131_132°C (二氯甲烷-己烷)。MS (m/z) :437(M+，17)，422 (10)，350 (7)，229 (10)，214 (72)，163(100)，135(19)， 103(13) ,43(11) ,29(16)IR(KBr)CnT1 1736，1722，16871H-WR(CDCl3) δ 1. 04 (3Η, t, J = 7Hz)，1. 23 (6H, s)，1. 28 (6H, s)，1. 68 (4H, s)， 3. 94 (3H, s)，4. 12 (2H, q, J = 7Hz)，6. 98 (1H, dd, J = 8,2. 5Hz)，7. 09 (1H, d, J = 2. 5Hz)， 7. 33 (1H, d, J = 8Hz)，7. 72 (2H, A2B2, J = 8Hz)，8. 08 (2H, A2R2, J = 8Hz) ·例12 :Am-580乙酯(15)的N-乙氧基羰基体(16)[化15] 采用与制备上述14时同样的方法，由15(120mg，0. 317mmol)得到169mg的反应混 合物。将其溶解于乙醇(3ml)中，50°C下过热搅拌1.5小时后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱 [以苯-乙酸乙酯(79 1)洗脱]对残渣进行纯化，再进行重结晶，回收15(12mg，10%) 的同时得到标记化合物16(120mg，84% )。16 无色棱晶、熔点125-126°C (二氯甲烷-己烷)MS (m/z) :451 (M+，1)，406 (1)，215 (100)，172 (4)，157 (5)，43 (4)IR(KBr)CnT1 1737，1708，16881H-匪R(CDCl3) δ 1. 02 (3Η，t，J = 7Hz)，1. 25 (6Η，s)，1. 28 (6Η，s)，1. 38 (3Η，t，J = 7Hz)，1. 68 (4H, s)，4. 13 (2H, q, J = 7Hz)，4. 37 (2H, q, J = 7Hz) ,7. 31 (2H, A2B2, J = 8Hz)， 7. 35 (1H, d, J = 8Hz)，7. 49 (1H, dd，J = 8，2Hz)，7. 67 (1H, d, J = 2Hz)，8. 08 (2H, A2R2, J = 8Hz).
实施例13 Am-580的丙酸酯类似物(18) [化 16]
将上述得到的化合物18(30mg，76. 3mol)溶解于甲醇_1，2_ 二甲氧基乙烷-水 (3:2: 1,3ml)中，加入氢氧化锂一水合物(6. 5mg，0. 155mmol)，加热回流1小时。冰冷 反应溶液后，加入盐酸溶液(1Ν，155μ 1，0. 155mmol)并用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层， 在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂。对残渣进行重结晶，得到标记化合物19(28mg，97% )。无色棱晶、熔点172. 5_174°C (二氯甲烷-己烷)MS (m/z) 379 (M+, 15)，215 (100)，157 (12)，131 (5)，128 (6) ,91 (5)，43 (12)IR (KBr) cm-1 1704,16381H-WR(CDCl3) δ 1. 30 (6Η, s), 1. 32 (6H, s), 1. 71 (4H, s)，2. 68 (2H，t, J = 8Hz)， 2. 96 (2H, t, J = 8Hz)，7. 22 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，7. 39 (1H, d, J = 8Hz)，7. 54 (1H, dd, J = 8，2Hz)，7. 57 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，7. 75 (1H, br s, C0NH)，7. 85 (1H, d, J = 2Hz) ·例15 :Am-80的丙酸酯类似物(21)[化 18] 将4-[2-(甲氧基羰基)乙基]苯甲酸(77mg，0.370mmol)和亚硫酰氯(135μ1， 1. 85mmol)的苯溶液(3ml)加热回流1小时。进行与实施例13相同的处理得到酰基氯。将 其溶解于二氯甲烷(1ml)，冰冷下向该溶液中滴加20(50mg，0. 246mmol)和三乙胺(171 μ 1， 1. 23mmol)的二氯甲烷(Iml)溶液并搅拌10分钟后，再于室温下搅拌4小时。加入饱和碳 酸氢钠溶液并用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂。用硅 胶柱色谱[以苯-乙酸乙酯(8 1)洗脱]对残渣进行纯化，再进行重结晶，得到标记化合 物 21(94mg,97% )。
21 无色棱晶、熔点135_136°C (二氯甲烷-己烷)MS (m/z) 393 (M+, 35)，378(100)，362 (5)，191 (76)，131 (35)，103(18) ,91 (10)， 59(7) ,43(10)IR(KBr)CnT1 1707，16591H-WR(CDCl3) δ :1. 28 (6Η，s)，1. 30 (6Η，s)，1. 69 (4Η，s)，2. 67 (2Η，t，J = 7. 5Hz)， 3. 02 (2H, t, J = 7. 5Hz)，3. 68 (3H, s)，7. 30 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 32 (2H, A2B2' J = 8Hz)， 7. 41 (1H, dd，J = 8. 5，2. 5Hz)，7. 53 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 69 (1H, br s, C0NH)，7. 80 (2H, A2R2, J = 8Hz).例16 :Am-80的丙酸类似物(22)[化19] 采用与例14同样的方法，用氢氧化锂水解21(50mg，0. 127mmol)，进行后处理后， 对残渣进行重结晶，得到标记化合物22(45mg，93% )。无色针状结晶、熔点229-230°C (甲醇-二氯甲烷)MS (m/z) 379 (M+, 33)，364 (100)，177 (92)，131 (14)，107 (22)，103 (20)，77 (16)IR (KBr) cm-1 1711,16161H-WR(CDCl3) δ :1. 28 (6Η，s)，1. 30 (6Η，s)，1. 69 (4Η，s)，2. 72 (2Η，t，J = 7. 5Hz)， 3. 04 (2H, t, J = 7. 5Hz)，7. 30 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 33 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，7. 41 (1H, dd, J = 8. 5，2Hz)，7. 53 (1H, d, J = 2Hz)，7. 73 (1H, br s, C0NH)，7. 80 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz) ·例17 :Am-80与丙氨酸甲酯的缩合[化 20] 向冰冷的 Am-80(l，60mg，0. 171mmol)和三乙胺(95 μ 1,0. 683mmol)的二氯甲烷 (3ml)溶液中添加氯甲酸异丁酯(24μ 1，0. 185mmol)，搅拌1小时。在该反应液中加入L-丙 氨酸甲酯盐酸盐(29mg，0. 208mmol)，再于室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用 乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(以 5-10%甲醇-氯仿洗脱)对残渣进行纯化，回收1(6. 5mg，11%)的同时得到标记化合物 23(64mg,86% )。23:无色饴状物质MS (m/z) :436 (M+，58)，421 (84)，334 (17)，318 (100)，234 (26)，174(23)，104(62)， 76(25)，43 (34)
IR(CHCl3) cm-1 1733,16571H-WR(CDCl3) δ :1.27(12H，s), 1. 50 (3Η, d, J = 7Hz)，1. 68 (4H，s)，3. 75 (3H， s)，4. 74 (1H, dq，J = 7. 5，7Hz)，7. 22 (1H, br d, J = 7. 5Hz, NH)，7. 27 (1H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 51 (1H, dd，J = 8· 5，2Ηζ)，7. 65 (2Η, A2B2, J = 8. 5Ηζ)，ca. 7. 64-7. 67 (1Η, m)，7. 73 (2Η, A2R2, J = 8. 5Ηζ)，8. 69 (1Η, br s, CONH) ·例18 =Am-SO与丙氨酸甲酯缩合物的水解[化 21] 采用与例14同样的方法，将上述得到的化合物23(61mg，0. 140mmol)溶解于甲 醇-1，2-二甲氧基乙烷-水(3 2 l，3ml)中，加入氢氧化锂一水合物(7mg，0. 167mmol) 加热回流1小时。将反应溶液冰冷后，加入盐酸溶液(1Ν，167μ 1，0. 167mmol)并用乙酸乙 酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂。对残渣进行重结晶，得到标 记化合物 24 (5 Img，86% )。无色棱晶、熔点197-198°C (二氯甲烷-乙酸乙酯)MS (m/z) 422 (M+, 57), 407 (89) ,318 (100), 220 (34)，174(30)，104 (73)，76 (36)， 43(45)IR(KBr)CnT1 1720，1660，16241H-WR (DMS0-d6) δ 1. 23 (6Η, s)，1. 24 (6H, s)，1. 41 (3H, d，J = 7Hz)，1· 64 (4H, s)， 4. 43 (1H, dq，J = 7，7Hz)，7. 28 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 57 (1H, dd，J = 8. 5，2Hz)，7. 67 (1H, d, J = 2Hz)，7. 99 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，8. 04 (2H, A2R2, J = 8. 5Hz)，8. 81 (1H, d, J = 7Hz, NH)，10. 19 (1H, br s, CONH).例19 =Am-SO与缩水甘油基甘氨酸甲酯的缩合[化 22] 采用与例17同样的方法，使Am-80(l，60mg，0. 171mmol)与缩水甘油基甘氨酸甲酯 盐酸盐(38mg，0.208mmol)缩合。进行后处理后，用硅胶柱色谱(以5_10 %甲醇-氯仿洗 脱)对残渣进行纯化，回收1 (9mg，15% )的同时得到标记化合物25 (58mg, 11%) 025 无色针状结晶、熔点240-242°C (甲醇-二氯甲烷)MS (m/z) 479 (M+, 92), 464 (48), 375 (56), 334 (30), 318 (100), 291 (26)，160(67)， 104(89)，88 (42)
IR(KBr)CnT1 1745，1655，16371H-NMR (DMS0-d6) δ :1.23(6H，s) , 1. 24 (6Η, s) , 1. 64 (4Η, s) ,3. 62 (3Η, s)， 3. 87 (2Η, d, J = 6Ηζ)，3. 94 (2Η, d, J = 6Ηζ)，7. 28 (1Η, d, J = 8. 5Ηζ)，7. 57 (1Η, dd，J = 8. 5， 2Ηζ)，7. 67 (1Η, d, J = 2Ηζ)，8. 00 (2Η, A2B2, J = 9Ηζ)，8. 04 (2Η, A2R2, J = 9Ηζ)，8. 38 (1Η, t, J = 6Hz, NH), 8. 95 (1Η, t, J = 6Hz, NH)，10. 19 (1Η, br s, C0NH).例20 =Am-SO与缩水甘油基甘氨酸甲酯缩合物的水解[化 23] 采用与例18同样的方法，在加热回流下用氢氧化锂一水合物(6mg，0. 143mmol)水 解上述得到的化合物25(50mg，0. 104mmol)。按照常规方法进行处理后，对残渣进行重结晶， 得到标记化合物26 (44mg,91% )。无色棱晶、熔点228-229°C (甲醇-乙酸乙酯)MS (m/z) 465 (M+, 15)，432 (18)，408 (47)，393 (83)，375 (83)，347 (34)，336 (63)， 318(90)，206(44)，160(100)，149(49)，104 (100)，76 (51)，43 (47)IR(KBr)CnT1 1715，1664，16341H-WR (DMS0-d6) δ 1. 23 (6Η, s)，1. 24 (6H, s)，1. 64 (4H, s)，3. 76 (2H, d，J = 6Hz)， 3. 94 (2H, d, J = 6Hz)，7. 28 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 57 (1H, dd，J = 8. 5，2Hz)，7. 67 (1H, d, J =2Ηζ)，8· 00 (2Η, A2B2, J = 8. 5Ηζ)，8· 04 (2Η, A2B2, J = 8. 5Ηζ)，8· 23 (1Η, t, J = 6Hz, NH)， 8. 93 (1Η, t, J = 6Hz, NH)，10. 19 (1Η, br s, C0NH).例21 :Am-81(13)的Ν_(4_甲氧基羰基)_苯甲酰(27)[化 24] 采用与例11同样的方法，在DMF(3ml)中冰冷下用氢化钠(60%，22mg，0. 550mmol) 和氯化对苯二 甲酸单甲基酯(Ter印hthalic acidmonomethyl ester chloride) (71mg, 0. 358_ο1)处理六111-81(13，10011^，0.274謹01)。用硅胶柱色谱[以己烷-乙酸乙酯(6 1) 洗脱]对反应产物进行纯化，回收13(22mg，22% )的同时得到标记化合物27 (71mg，49% )。MS (m/z) :527(M+，13)，512 (4)，163(100)，135(14)，103 (10)，77 (5)IR(KBr)CnT1 1720，1696，16681H-WR(CDCl3) δ :1· 05 (6Η，s)，1. 23 (6Η，s)，1. 61 (4Η，s)，3. 92 (6Η，s)，6. 91 (1Η，d， J = 2Hz)，6. 96 (1H, dd，J = 8. 5，2Hz)，7. 29 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 75 (4H, A2B2, J = 8Hz)，8. 01 (4H, A2B2, J = 8Hz).例22 :4_ (3，5-双三甲基硅烷基(*，二 > )苯甲酰氨基)苯丙酸[化 25]
jj) 3-(4-氨基苯基)丙酸曱酯 iii) LiOH
i) 氰尿酰氯 ！，Et3N冰冷3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酸(120mg，0.451mmol)和氰尿酰氯(125mg， 0. 678mmol)的丙酮(4ml)溶液，添加三乙胺(251 μ 1，1. 80mmol)，搅拌5分钟。再于室温 下搅拌3. 5小时后，添加3-(4_氨基苯基)丙酸甲酯(121mg，0.676mmOl)并进一步搅拌16 小时。加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理后，用残硅胶色谱 [以苯-乙酸乙酯(14 1)洗脱]分离残渣，然后进行重结晶，作为无色鳞片状结晶得到 4-(3，5-双三甲基硅烷基苯甲酰氨基)苯丙酸甲酯(169mg，88%)。Mp 119-120. 5°C和 136_137°C (二氯甲烷-己烷)MS (m/z) 427 (M+, 25)，249 (100)，221 (9)，73 (64)IR(KBr)CnT1 :1733，1643，16001H-WR(CDCl3) δ :0. 32(18H，s), 2. 64 (2Η, t, J = 8Hz)，2. 95 (2Η，t, J = 8Hz)， 3. 68 (3Η, s)，7. 22 (2Η, A2B2，J = 8. 5Hz)，7. 58 (2Η, A2B2，J = 8. 5Hz)，7. 72 (1Η, br s，NH)， 7. 82 (1H, dd，J = 1，1Hz)，7. 93 (2H, d, J = 1Hz) ·将上述甲酯(556mg，l. 30mmol)溶解于甲醇-DME-水(3 2 l，9ml)中，添加氢 氧化锂一水盐(LiOH · H20，82mg，1. 95mmol)，加热回流2小时。冰冷后，加入盐酸溶液(1N， 2. OOml, 2. OOmmol)，用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，在无水硫酸钠上干燥后，馏去溶剂 对残渣进行重结晶，作为无色棱晶得到标记化合物(522mg，97% )。Mp :151-152°C ( 二氯甲烷 _ 己烷)MS (m/z) 413 (M+, 22)，398 (3)，249 (100)，221 (9)，133 (7)，83 (9)，73 (71)IR(KBr)CnT1 1706，16391H-WR(CDCl3) δ :0. 31 (18Η，s)，2. 69 (2Η，t，J = 7. 5Hz)，2. 97 (2H，t，J = 7. 5Hz)， 7. 23 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，7. 59 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz)，7. 78 (1H, br s, NH), 7. 81 (1Η, dd, J =1，IHz)，7· 93 (2Η, d, J = 1Hz) ·例23 4-甲酰基-N-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)苯甲酰胺[化 26] 将 Am-80(320mg，0. 912mmol)和三乙胺(152 μ 1,1. 09mmol)的四氢呋喃(5ml)溶 液冷却至_20°C，对其滴加氯甲酸甲酯(82μ 1，1. 06mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌1小时。对反应液进行硅藻土过滤后，用四氢呋喃(3ml)洗涤。冰冷滤液，添加NaBH4 (208mg，5. 47mmol) 后，一边剧烈搅拌一边缓慢滴加水(4ml)，再继续搅拌18小时至26°C。加入饱和氯化铵溶 液并用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理。用硅胶色谱[以己烷-乙酸乙酯(2 1) 洗脱]分离残渣，再进行重结晶，作为无色棱晶得到4-羟甲基-N-(5，6，7，8-四氢_5，5，8， 8_四甲基-2-萘基)苯甲酰胺(290mg，94% )。Mp 161-162. 5°C ( 二氯甲烷 _ 己烷)MS (m/z) :337 (M+，27)，322 (87)，135(100)，107 (18)，89 (34)，77 (28)IR (KBr) cm-1 16341H-WR(CDCl3) δ 1. 28 (6Η, s)，1. 30 (6H, s)，1. 69 (4H, s)，1. 93 (1H, t, J = 4. 5Hz, OH), 4. 78 (2Η, d, J = 4. 5Hz)，7. 30 (1H，d, J = 8. 5Hz)，7. 43 (1H，dd, J = 8. 5,2. 5Hz), 7. 47 (2H, A2B2, J = 8Hz)，7. 54 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 76 (1H, br s，NH)，7. 85 (2H, A2B2, J = 8Hz).向上述醇(1. 891g，5. 61mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中添加二氧化锰(3. 905g, 44. 9mmol)，一边搅拌一边加热回流2小时。将反应液在减压下进行硅藻土过滤，用氯仿 洗涤硅藻土。馏去溶剂后，对残渣进行重结晶，作为无色棱晶得到标记化合物(1.802g， 96% )。Mp 185. 5-186. 5°C ( 二氯甲烷 _ 己烷)MS (m/z) 335 (M+, 32)，320 (100)，133 (68)，105 (28)，77 (24) ,51(9)IR(KBr)CnT1 1690，16621H-WR (CDCl3) δ 1. 29 (6Η, s)，1. 30 (6H, s)，1. 70 (4H, s)，7. 33 (1H, d, J = 8. 5Hz)，
7.44 (1H, dd，J = 8. 5，2Hz)，7. 53 (1H, d, J = 2Hz)，7. 79 (1H, br s，NH)，7. 99 (2H, A2B2, J =
8.5Hz)，8. 03 (2H, A2B2, J = 8. 5Hz) ·例24 :4-[ (5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]肉桂酸[化 27] 4-甲酰基-N-(5，6，7，8-四氢_5，5，8，8-四甲基_2_萘基)苯甲酰胺(1. 765g， 5. 27mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(1. 523g，6. 80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入碳酸钾 (910mg,6. 59mmol)，在62-64°C下搅拌3小时。冰冷反应液后，加入饱和氯化铵溶液并用 乙酸乙酯萃取。按照常规方法处理后，用硅胶色谱[以苯-乙酸乙酯(39 1 14 1) 洗脱]分离残渣，进行重结晶，作为无色针状结晶得到4-[(5，6，7，8_四氢-5，5，8，8-四甲 基-2-萘基)氨基甲酰基]肉桂酸乙基(2.076g，97% )。Mp 166-166. 5°C ( 二氯甲烷 _ 己烷)MS (m/z) 405 (M+, 31)，390 (100)，203 (60)，175 (22)，102 (29) ,91 (20)IR(KBr)CnT1 :1697，1663，16441H-WR(CDCl3) δ 1. 28 (6Η, s)，1. 30 (6H, s)，1. 35 (3H, t, J = 7Hz)，1. 70 (4H, s)， 4. 29 (2H, q, J = 7Hz)，6. 52 (1H, d, J = 16Hz) ,7. 31 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 43 (1H, dd, J =8. 5,2. 5Hz)，7. 53 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 63 (2H,尨B2, J = 8Hz) ,7.71 (1H, d, J = 16Hz)， 7. 74 (1H, br s，NH)，7. 89 (2H, A2R2, J = 8Hz)将上述酯(109mg，0.269mmol)溶解于甲醇 _DME_ 水(3:2: 1,4. 2ml)中，添加 氢氧化锂一水盐(LiOH · H20,15mg,0. 357mmol)加热回流1小时。冰浴冷却后，加入盐酸溶 液(lN，0.36ml，0.36mmOl)并用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏 去溶剂。对残渣进行重结晶，作为无色棱晶得到标记化合物(96mg，95%)。Mp :226-227°C ( 二氯甲烷)MS (m/z) 377 (M+, 29)，362 (100)，175 (96)，147 (18)，102 (17) ,91 (41)，44 (32)IR(KBr)CnT1 :1682，1646，16251H-WR(CDCl3) δ :1· 29 (6Η, s)，1. 31 (6H, s)，1. 70 (4H, s) ,6. 54 (1H, d, J = 16Hz)， 7. 32 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 43 (1H, dd, J = 8. 5,2. 5Hz)，7. 53 (1H, d, J = 2. 5Hz)，7. 66 (2H, A2B2, J = 8Hz) ,7. 74 (1H, br s, NH)，7. 81 (1H, d, J = 16Hz) ,7. 91 (2H, A2R2, J = 8Hz) ·产业适用性由于本发明的化合物具有吸收至生物体内后转换为类视色素的性质，因此作为类 视色素前体药物化合物有用。
权利要求
下述通式(I)所表示的化合物或其盐、或其酯[化1][式中，R1、R2、R3、R4及R5分别独立地表示氢原子、低级烷基、或者三低级烷基甲硅烷基，它们当中相邻的2个低级烷基可以结合到一起，与它们所结合的苯环上的碳原子共同形成具有1个或者2个以上烷基的5元环或者6元环；X表示-NH-CO-、-CO-NH-、-N(COR6)-CO-、-CO-N(COR7)-、-CO-N[CON(R8)(R9)]-或者-N[CON(R10)(R11)](R6及R7表示低级烷氧基(该烷氧基可具有取代基)或者苯基(该苯基具有至少1个烷氧基羰基或者羧基作为取代基，也可具有其它取代基)，R8、R9、R10及R11分别独立地表示氢原子或者低级烷基)；Z表示-Y-CH(R12)-COOH、-CHO、-CH＝CH-COOH或者-COOR13(Y表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CO-、-CO-NH-或者-CO-NH-CH2-CO-NH-，R12表示氢原子或者低级烷基，R13表示氢原子、-CH(R14)-COOH(R14表示氢原子、低级烷基或者羟基)、-[CH2CH2-O]n-CH2-CH2-OH(n表示1至100的整数)、-CH2-O-[CH2CH2-O]m-CH2-OH(m表示1至100的整数)、或者-[CH(CH3)-CO-O]p-CH(CH3)-COOH(p表示1至100的整数)，X为-NH-CO-或者-CO-NH-时，R13表示氢原子以外的基团]。FPA00001118882100011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其盐、或其酯，其中X与Z在它们所结合的苯环上为对位。
3.权利要求1所述的化合物或其盐、或其酯，其中R\R4及R5为氢原子，R2及R3相互结 合并与它们所结合的苯环共同形成5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环。
4.权利要求1所述的化合物或其盐、或其酯，其中R1、! 3及R5为氢原子，R2及R4为三甲基甲硅烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐、或其酯，其中X为-N(COR6)-CO-或 者-CO-N (COR7) - (R6或者R7为甲氧基或者乙氧基)，Z为-C00R13 (R13为氢原子)。
6.权利要求1所述的化合物或其盐、或其酯，其中X为-NH-CO-(该酰胺基的碳原子与 Z 取代的苯环结合)，Z 为-Y-CH (R12) -C00H (Y 为 _CH2_、-CH(OH)-或者-C0-)或者-C00R13。
全文摘要
本发明提供具有吸收至生物体内后转换为类视色素的性质的下述通式(I)所表示的化合物或其盐、或其酯，R1～R5表示氢原子、烷基或者三烷基甲硅烷基，X表示-NH-CO-、-CO-NH-、-N(COR6)-CO-、-CO-N(COR7)-(R6及R7表示低级烷氧基或者羧基取代的苯基)等；Z表示-Y-CH(R12)-COOH、-CHO、-CH＝CH-COOH或者-COOR13(Y表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CO-、-CO-NH-或者-CO-NH-CH2-CO-NH-，R12表示氢原子或者低级烷基，R13表示氢原子、-CH(R14)-COOH(R14表示氢原子、低级烷基或者羟基)、-[CH2CH2-O]n-CH2-CH2-OH、-CH2-O-[CH2CH2-O]m-CH2-OH 或者-[CH(CH3)-CO-O]p-CH(CH3)-COOH(n、m或p表示1至100的整数)。
文档编号C07C235/88GK101888991SQ20078010134
公开日2010年11月17日 申请日期2007年10月31日 优先权日2007年10月31日
发明者村竹英昭, 首藤纮一 申请人:财团法人乙卯研究所