1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧杂 环戊烯-5-基）环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。
【背景技术】
[0002] 囊性纤维化（CF)是一种严重威胁生命的遗传性疾病，该病系由CF跨膜传导调节 蛋白（CFTR)的缺陷所引起。正常的CFTR为一种存在于细胞膜上的氯离子通道蛋白，氯离子 可通过此通道蛋白自由进出细胞，细胞也可分泌一层稀薄的黏液以保护气道上皮。而90% 的CF患者的CFTR基因会出现F508del突变（CFTR中508位苯丙氨酸的缺失），发生这种 突变，CFTR就不能正常折叠，其在合成之后极易被降解，导致细胞上的CFTR数量大幅减少， 使得氯离子同样不能自由进出。囊性纤维化在欧美非常常见，几乎25个人就会出现一个病 例。在美国就有22, 000名12岁以上的患者是由于两种拷贝F508del基因突变所导致。
[0003] 卢马卡特（Lumacaftor)是由Vertex制药公司研发用于治疗囊性纤维化疾病的 药物，Vertex已分别向美国和欧洲提交了一款完全由卢马卡特（Lumacaftor)与伊瓦卡特 (Ivacaftor)组成的复方药物的上市申请，并于2015年7月获FDA批准，这款复方药物是首 款以携带两种拷贝F508del的基因突变患者囊性纤维化根本病因为靶点的治疗药物。
[0004] 1_(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧杂环戊稀-5-基）环丙烷甲酸是合成lumacaftor 的一个中间体，其结构式如化合物（1)所示：
[0005]
[0006] 专利CN101356170中公开了关于1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3]二氧杂环戊 烯-5-基）环丙烷甲酸的合成方法，具体合成路线如下：
[0008] 该路线存在以下缺陷：1.反应原料贵，不利于控制成本；2.反应过程中使用钯催 化剂，产物中容易有钯残留；3.反应中用到的氰化钠试剂较危险，不适于工业化生产；4.反 应总体收率很低。
【发明内容】
[0009] 为了解决上述问题，本发明提供了一种成本低、收率高、操作方便的1_(2, 2-二氟 苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。
[0010] 本发明的一个目的是提供一种化合物（1)的合成方法，所述方法包括：
[0011]a.化合物（4)与三溴化硼反应合成化合物（3)
[0012]
[0013] b.化合物（3)与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物 (2)
[0014]
[0015]c.化合物（2)水解合成化合物（1)
[0016]
[0017] 其中，1^、1?2或1?3是烷基。
[0018] 优选的，所述札、私或1?3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，^2或1? 3是甲 基；
[0019] 所述步骤a的反应温度是-20-15°C，优选-10-KTC ;
[0020] 所述步骤a的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行， 优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷或四氢呋喃 中进行。
[0021] 所述步骤b的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基溴化铵 (TBAB)、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵等常用相转移催化剂，优选四丁基溴化铵 (TBAB)；
[0022] 所述步骤b中化合物与二氟二溴甲烷的摩尔比是1:3-1:10,优选1:4-1:5,更优选 1:5 ；
[0023] 所述步骤b在弱碱参与下进行反应，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢 盐，更优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
[0024] 所述步骤b的反应温度是80-120°C，优选90-100°C ;
[0025] 所述步骤b在高沸点有机溶剂中进行，所述高沸点有机溶剂是指沸点高于100°C 的有机溶剂，例如选自N-吡咯烷酮（NMP)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMAC)、二甲基亚砜（DMS0)或甲苯等常用高沸点有机溶剂，优选在N-吡咯烷酮、N，N-二甲 基甲酰胺或二甲基亚砜（DMS0)中进行，更优选在二甲基亚砜（DMS0)中进行。
[0026] 所述步骤c在强碱溶液中进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠 或氢氧化钾。
[0027] 进一步的，上述化合物（1)的合成方法还包括化合物（4)的合成，具体步骤如下：
[0028] d.化合物（7)经酯化反应合成化合物（6)
[0029]
[0030] e.化合物（6)与多聚甲醛反应合成化合物（5)
[0031]
[0032] f.化合物（5)与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物（4)
[0033]
[0034] 其中，&、私或R 3是烷基。
[0035] 优选的，所述札、私或1?3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，^2或1? 3是甲 基；
[0036] 所述步骤d的酯化反应优选在羰基二咪唑参与下进行；
[0037] 所述步骤d的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行， 优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷、四氢呋喃中 进行。
[0038] 所述步骤e中化合物（6)与多聚甲醛的摩尔比是1:5-1:15,优选1:8-1:10,更优 选 1:10〇
[0039] 所述步骤e在弱碱参与下进行，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐， 更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
[0040] 所述步骤e在醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选 在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
[0041] 所述步骤f?中化合物（5)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1:1. 5-1:3. 0,优选 1:2. 0〇
[0042] 所述步骤f中的有机碱选自醇钠、醇钾或胺基锂化合物等常用有机碱，优选甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂（LDA)、六甲基二硅胺基锂（LiHMDS)或六 甲基二硅胺基钾（KHMDS)，更优选叔丁醇钾。
[0043] 所述步骤f的反应溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAC)、二甲基亚砜（DMS0)、甲苯等常用有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)，更优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。
[0044] 本发明的另一目的是提供一种式（4)所示化合物，其结构为：
[0045]
[0046] 其中，&、私或R 3是烷i _
[0047] 优选的，所述札、R2、R3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，Rp R2SR3是甲 基。
[0048]本发明的又一目的是提供一种化合物（4)的合成方法，具体包括如下步骤：
[0049] d.化合物（7)经酯化反应合成化合物（6)
[0050] /
〇
[0051] e.化合物（6)与多聚甲醛反应合成化合物（5)
[0052]
[0053] f.化合物（5)与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物（4)
[0054]
[0055] 其中，&、私或R 3是烷基。
[0056] 优选的，所述札、私或1?3任意的选自甲基、乙基或丙基；更优选的，^2或1? 3是甲 基；
[0057] 所述步骤d的酯化反应优选在羰基二咪唑参与下进行；
[0058] 所述步骤d的反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂等常用有机溶剂中进行， 优选在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中进行，更优选在二氯甲烷、四氢呋喃中 进行。
[0059] 所述步骤e中化合物（6)与多聚甲醛的摩尔比是1:5-1:15,优选1:8-1:10,更优 选 1:10〇
[0060] 所述步骤e在弱碱参与下进行，所述弱碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐， 更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
[0061] 所述步骤e在醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选 在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
[0062] 所述步骤f?中化合物（5)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1:1. 5-1:3. 0,优选 1:2. 0〇
[0063] 所述步骤f中的有机碱选自醇钠、醇钾或胺基锂化合物等常用有机碱，优选甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂（LDA)、六甲基二硅胺基锂（LiHMDS)或六 甲基二硅胺基钾（KHMDS)，更优选叔丁醇钾。
[0064] 所述步骤f的反应溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAC)、二甲基亚砜（DMS0)、甲苯等常用有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)，更优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。
[0065] 本发明通过提供一种新的化合物（4)，得到一种新的制备化合物（1)的方法，这种 方法不仅能够提高反应整体的收率，同时可以避免使用昂贵的反应原料，很大程度上降低 了反应的