成本。另一方面，这种方法还能避免使用钯催化剂和危险的氰化钠试剂，确保药品 生产的安全性，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0066] 下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的保护范围。
[0067] 下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材 料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
[0068] 实施例1 :化合物6a的合成
[0069]
[0070] 向1L的三口瓶中加入化合物7a(50g，0?255mol)，250ml二氯甲烷，室温搅拌，分批 次加入羰基二咪唑（62g，0. 382mol)，室温反应lh，加入50ml甲醇，搅拌lh，将反应液倒入分 液漏斗中，加入200ml水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得50g化 合物6a，收率93. 3%。
[0071] 实施例2 :化合物5a的合成
[0072]
[0073] 向25011^三口瓶中，加入化合物6&(1(^，0.048111〇1)，801111四氢呋喃，依次加入多聚 甲醛（15g，0. 48mol)，碳酸钾（20g，0. 144mol)，40°C反应2h。反应完全后，将反应液倒入分 液漏斗中，分别加入l〇〇ml水，150ml四氢呋喃萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压旋干，得9. 6g化合物5a，收率90. 0 %。
[0074] 实施例3 :化合物4a的合成
[0075]
[0076] 在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入三甲基碘化亚砜（44. 0g，0.2mol)， 100ml DMF，再加入叔丁醇钾（22. 3g，0. 2mol)，室温搅拌45min。将化合物 5a(22. 2g，0. lmol)溶于70ml DMF中，缓慢的加入上述溶液中，反应体系升温至35°C。加 热至45°C，反应lh，使反应体系降温至0-5°C，滴加80ml 2N盐酸溶液，加入250ml乙酸乙 酯萃取水层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得20. 8g化合物4a，收率88. 1 %。1H NMR (400MHz, DMS0) 6. 90 (d, J = 1. 7Hz, H) ,6.87 - 6. 82 (m, 2H), 3. 74 (s, 3H), 3. 74 (s, 3H), 3. 54 (s, 3H), 1. 45 (q, J = 3. 8Hz, 2H), 1. 17 (q, J = 4. 0Hz, 2H).
[0077] 实施例4 :化合物4a的合成
[0078]
[0079] 冋250ml三口瓶中，加人化合物6a (21.
0g，0. lmol)，80ml四氢吠喃，依次加人多聚 甲醛（31. 3g，lmol),碳酸钾（41. 7g，0? 3mol)，40°C反应2h。反应完全后，将反应液倒入恒 压滴液漏斗中。在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入三甲基碘化亚砜
[0080] (44. 0g，0? 2mol)，100ml DMF，再加入叔丁醇钾（22. 3g，0? 2mol)，室温搅拌 45min， 将恒压滴液漏斗中的溶液缓慢的加入圆底烧瓶中，反应体系升温至35°C。加热至45°C，反 应lh，使反应体系降温至0-5°C，滴加80ml 2N盐酸溶液，加入250ml乙酸乙酯萃取水层，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，旋干后得20. 4g，收率86. 4%。
[0081] 实施例5 :化合物3a的合成
[0082]
[0083] 在氮气的保护下，向250ml圆底烧瓶中加入化合物4a (9g, 0. 038mol)，50ml二氯甲 烷，降温至-20°C，缓慢的滴加三溴化硼（21g，0. 084mol)，维持温度为-10°C，反应lh，缓慢 的加入l〇ml甲醇，体系剧烈升温，维持温度低于15°C，恢复至室温减压旋干，加入40ml甲醇 继续旋干，带走体系中的HBr和硼酸三甲酯，旋干后得7. 3g化合物3a，收率92. 4%。
[0084] 实施例6:化合物2a的合成
[0085]
[0086] 在100ml的压力釜中，加入化合物3a(4. 2g，0? 02mol)，二氟二溴甲烷 (9. lml, 0? lmol)，碳酸钾（3. 3g, 0? 024mol)，TBAB (0? 3g, 0? 04mol)，DMSO (30ml)，加热至 l〇〇°C反应。反应完全后，体系降至室温，将反应液加入100ml碎冰中搅拌，分出有机层，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得4. 7g化合物2a，收率91. 8%。
[0087] 实施例7 :化合物1的合成
[0088]
[0089] 将化合物2a(3. 3g，0? 013mol)加入100ml三口瓶中，20ml 5% NaOH溶液，加热至 85°C，反应2h。反应完全后，调节pH = 7,加入30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压旋干，得3. 0g化合物1，收率95. 2 %。
[0090] 实施例8 :化合物6b的合成
[0091]
[0092] 向1L的三口瓶中加入化合物7b (64. 3g，0? 255mol)，250ml二氯甲烷，室温搅拌，分 批次加入羰基二咪唑（62g，0. 382mol)，室温反应lh，加入50ml甲醇，搅拌lh，将反应液倒 入分液漏斗中，加入200ml水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得 60. 4g化合物6b，收率89. 0%。
[0093] 实施例9 :化合物5a的合成
[0094] 按照实施例2的实施方式，研究当化合物6a与多聚甲醛投料的摩尔比例不同时对 反应的影响，并实时监测反应情况，化合物6a的投料量均为0. 048mol，反应结果如下表所 示：
[0095]
[0096] 实施例10 :化合物4a的合成
[0097] 按照实施例3的实施方式，研究当化合物5a与三甲基碘化亚砜投料的摩尔比例不 同时对反应的影响，并实时监测反应情况，化合物5a的投料量均为0. lmol，反应结果如下 表所示：
[0098]
[0099] 实施例11 :化合物2a的合成
[0100] 按照实施例6的实施方式，研究化合物3a与二氟二溴甲烷投料的摩尔比例、以及 反应温度的变化对反应收率的影响。分别单独改变化合物3a与二氟二溴甲烷的摩尔比和 反应温度，其余反应条件同实施例6,实时监测反应情况，结果如下表所示：
[0101]
【主权项】
1.1-(2,2-二氟苯并[(1][1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酸的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤： a. 化合物4与三溴化硼反应合成化合物3b. 化合物3与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物2c. 化合物2水解合成化合物1其中，R1J2SR3是烷基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中化合物3与二氟二溴甲烷的 摩尔比是1:3-1:10。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b的相转移催化剂是四丁基溴化 铵。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b的反应温度是80-120°C。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物4由下述步骤合成： d. 化合物7经酯化反应合成化合物6e. 化合物6与多聚甲醛反应合成化合物5f. 化合物5与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物4 CN 105153105 A 平乂不U 安氷 2/2 页其中，R1J2SR3是烷基。6. 权利要求1所述式4所示化合物 其中，R1J2SR3是烷基。 7. 权利要求1所述化合物4的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： d. 化合物7经酯化反应合成化合物6e. 化合物6与多聚甲醛反应合成化合物5f. 化合物5与三甲基碘化亚砜在有机碱参与下合成化合物4其中，R1J2SR3是烷基。8. 根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述步骤e中化合物6与多聚甲醛的 摩尔比是1:5-1:15。9. 根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述步骤f中化合物5与三甲基碘化 亚砜的摩尔比是1:1. 5-1:3. 0。10. 根据权利要求5或7所述的方法其特征在于，所述步骤f中的有机碱是叔丁醇钾。
【专利摘要】本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体。本发明的一个目的是提供一种化合物(1)的合成方法，所述方法包括：a.化合物(4)与三溴化硼反应合成化合物(3)b.化合物(3)与二氟二溴甲烷在相转移催化剂存在下进行关环反应合成化合物(2)c.化合物(2)水解合成化合物(1)本发明通过提供一种新的化合物(4)，得到一种新的制备化合物(1)的方法，这种方法不仅能够提高反应整体的收率，同时可以避免使用昂贵的反应原料，很大程度上降低了反应的成本。另一方面，这种方法还能避免使用钯催化剂和危险的氰化钠试剂，确保药品生产的安全性，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C69/757, C07D317/46
【公开号】CN105153105
【申请号】CN201510502205
【发明人】叶天健, 陆修伟, 郁光亮, 何思
【申请人】浙江永宁药业股份有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月15日