一种3,5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 吡咯及其甲基取代的同系物存在于骨焦油内。无色液体。沸点130~131°C，相对 密度0.9691 (20/4°C)。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。吡咯在微量氧的作用下 就可变黑；松片反应给出红色；在盐酸作用下聚合成为吡咯红；对氧化剂一般不稳定。它可 以发生取代反应，主要在2位或5位上取代。在15°C时，吡咯在乙酸酐中用硝酸硝化，得到 2-硝基吡咯，产量不高，一部分变为树脂状物质。吡咯形式上是一个二级胺，但在稀酸中溶 解得很慢；环上的氢被烷基取代后碱性增强，可形成不溶解的盐。吡咯可与苦味酸形成盐； 还可还原成二氢和四氢吡咯。
[0003] 吡咯可用1，4_二羰基化合物与氨反应制取，工业上吡咯由丁炔二醇与氨通过催 化作用制备。吡咯与苯并联的化合物称为吲哚，是一个重要的化合物。有些吡咯的衍生物具 有重要的生理作用，例如，叶绿素、血红素都是由4个吡咯环形成的卟啉环系的衍生物。四 氢吡咯是一个重要的试剂，它与酮反应失水形成烯胺，即氨基旁有一个碳-碳双键。例如环 己酮与四氢吡咯形成的烯胺在有机合成中有多种用途。一般而言，用吡咯为原料进行实验 之前，要重新蒸馏后再使用，因为吡咯长时间暴露在空气中易聚合生成聚吡咯(黑色固体)。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种反应条件简单、产率高、成本低且污染环境较小的3, 5-二甲氧基 吡咯-2-甲酸的合成方法。
[0005] 为达到上述目的，本发明3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成路线为：
本发明涉及的3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成过程包括以下步骤： (1) 在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入50~60mL乙酸乙酯，再向其中加入50~ 55mL丙酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下，放入冰盐浴中冷却至-3~TC，保持在-3~ 1°C下将10~15g金属钠切成极细小块，在2~3h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠块后进行 继续搅拌1小时，然后撤去冰浴，继续搅拌反应5~6h，反应结束后进行抽滤去除乙醚，得 到滤渣用乙醚洗涤2~3次后再抽滤，抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即为3-氧 代-2-戊烯-2-醇钠； (2) 在250mL的三口烧瓶内加入3~4g上述制得2-甲基-3-氧代-1- 丁烯-1-醇钠， 向其中15~30mL冰醋酸和30~40mL蒸馏水，混合搅拌均匀后，将三颈瓶抽真空，抽完后用 氩气置换2~3次，使得反应体系始终处于氩气氛围中，在磁力搅拌下，将烧瓶加热至80~ 85°C，向其中加入3~5g氨基丙二酸二乙酯和5~IOmL蒸馏水，同时继续加热至回流，保 持回流反应2~3h，反应结束后，将反应混合物在搅拌下倒入碎冰中，此时会有固体生成， 然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯； (3) 将15~30g上述制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶 中，向其中加入120~130mL的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数38~40%的浓 盐酸调节溶液PH值为4~5,过滤去除不溶物，在滤液中加入5~IOg氟化钾，再用质量分 数40%浓盐酸酸化至pH为1，之后在0°C下结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯； (4) 取10~12g上述制得的3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯加入250mL的反应容器中，向 其中加入20~25mLCH3COOH溶剂，在搅拌的条件下控制反应容器中的温度为10~20°C，在 此温度下分批量加入15~20g的NaS，进行搅拌反应50~60min，反应结束后将反应物倒入 清水中，会产生分层，将水层用C 2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏水洗涤有机层2~ 3次，将得到的有机层再倒入反应容器中，加入溶剂CH 3OH和CH3ONa醚化试剂，加热反应容 器至60~70°C，在搅拌下反应3~5h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量分数 60~70%Na0H溶液，进行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即 可得3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸。 具体实施方案
[0006] 本发明涉及的一种3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成过程包括以下步骤： 首先在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入50~60mL乙酸乙酯，再向其中加入 50~55mL丙酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下，放入冰盐浴中冷却至-3~1°C，保持 在-3~1°C下将10~15g金属钠切成极细小块，在2~3h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠 块后进行继续搅拌1小时，然后撤去冰浴，继续搅拌反应5~6h，反应结束后进行抽滤去除 乙醚，得到滤渣用乙醚洗涤2~3次后再抽滤，抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即 为3-氧代-2-戊烯-2-醇钠；在250mL的三口烧瓶内加入3~4g上述制得2-甲基-3-氧 代-1- 丁烯-1-醇钠，向其中15~30mL冰醋酸和30~40mL蒸馏水，混合搅拌均匀后，将 三颈瓶抽真空，抽完后用氩气置换2~3次，使得反应体系始终处于氩气氛围中，在磁力搅 拌下，将烧瓶加热至80~85°C，向其中加入3~5g氨基丙二酸二乙酯和5~IOmL蒸馏水， 同时继续加热至回流，保持回流反应2~3h，反应结束后，将反应混合物在搅拌下倒入碎 冰中，此时会有固体生成，然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯；将 15~30g制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶中，向其中加入 120~130mL的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数38~40%的浓盐酸调节溶液 pH值为4~5,过滤去除不溶物，在滤液中加入5~IOg氟化钾，再用质量分数40%浓盐酸 酸化至PH为1，之后在0°C下结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯；取10~12g制 得的3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯加入250mL的反应容器中，向其中加入20~25mLCH3C00H 溶剂，在搅拌的条件下控制反应容器中的温度为10~20°C，在此温度下分批量加入15~ 20g的NaS，进行搅拌反应50~60min，反应结束后将反应物倒入清水中，会产生分层，将水 层用C 2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏水洗涤有机层2~3次，将得到的有机层再 倒入反应容器中，加入溶剂CH 3OH和CH3ONa醚化试剂，加热反应容器至60~70°C，在搅拌 下反应3~5h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量分数60~70%Na0H溶液，进 行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即可得3, 5-二甲氧基吡 咯-2-甲酸。
[0007] 实例 1 首先在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入50mL乙酸乙酯，再向其中加入50mL丙 酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下放入冰盐浴中冷却至-3°C，保持在-3°C下将IOg金属 钠切成极细小块，在2h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠块后进行继续搅拌1小时，然后撤去冰 浴，继续搅拌反应5h，反应结束后进行抽滤去除乙醚，得到滤渣用乙醚洗涤2次后再抽滤， 抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即为3-氧代-2-戊烯-2-醇钠；在250mL的三口 烧瓶内加入3g上述制得2-甲基-3-氧代-1- 丁烯-1-醇钠，向其中15mL冰醋酸和30mL 蒸馏水，混合搅拌均匀后，将三颈瓶抽真空，抽完后用氩气置换2次，使得反应体系始终处 于氩气氛围中，在磁力搅拌下，将烧瓶加热至80°C，向其中加入3g氨基丙二酸二乙酯和5mL 蒸馏水，同时继续加热至回流，保持回流反应2h，反应结束后，将反应混合物在搅拌下倒入 碎冰中，此时会有固体生成，然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙 酯；将15g制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶中，向其中加入 120mL的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数38%的浓盐酸调节溶液pH值为4,过 滤去除不溶物，在滤液中加入5g氟化钾，再用质量分数40%浓盐酸酸化至pH为1，之后在 〇°C下结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯；取IOg制得的3, 5-二氟吡咯-2-甲酸 乙酯加入250mL的反应容器中，向其中加入20mLCH3C00H溶剂，在搅拌的条件下控制反应容 器中的温度为l〇°C，在此温度下分批量加入15g的NaS，