进行搅拌反应50min，反应结束后 将反应物倒入清水中，会产生分层，将水层用C 2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏水 洗涤有机层2次，将得到的有机层再倒入反应容器中，加入溶剂CH 3OH和CH3ONa醚化试剂， 加热反应容器至60°C，在搅拌下反应3h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量分 数60%Na0H溶液，进行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即可 得3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸。
[0008] 实例 2 首先在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入55mL乙酸乙酯，再向其中加入53mL丙 酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下放入冰盐浴中冷却至-(TC，保持在(TC下将13g金属钠 切成极细小块，在2. 5h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠块后进行继续搅拌1小时，然后撤去冰 浴，继续搅拌反应5. 5h，反应结束后进行抽滤去除乙醚，得到滤渣用乙醚洗涤2. 5次后再抽 滤，抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即为3-氧代-2-戊烯-2-醇钠；在250mL的 三口烧瓶内加入3. 5g上述制得2-甲基-3-氧代-1- 丁烯-1-醇钠，向其中123mL冰醋酸和 35mL蒸馏水，混合搅拌均匀后，将三颈瓶抽真空，抽完后用氩气置换2次，使得反应体系始 终处于氩气氛围中，在磁力搅拌下，将烧瓶加热至83°C，向其中加入4g氨基丙二酸二乙酯 和SmL蒸馏水，同时继续加热至回流，保持回流反应2. 5h，反应结束后，将反应混合物在搅 拌下倒入碎冰中，此时会有固体生成，然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲 酸乙酯；将23g制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶中，向其中 加入125mL的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数39%的浓盐酸调节溶液pH值为 4. 5,过滤去除不溶物，在滤液中加入7g氟化钾，再用质量分数40%浓盐酸酸化至pH为1，之 后在(TC下结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯；取Ilg制得的3, 5-二氟吡咯-2-甲 酸乙酯加入250mL的反应容器中，向其中加入23mLCH3C00H溶剂，在搅拌的条件下控制反应 容器中的温度为15°C，在此温度下分批量加入18g的NaS，进行搅拌反应55min，反应结束 后将反应物倒入清水中，会产生分层，将水层用C 2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏 水洗涤有机层2. 5次，将得到的有机层再倒入反应容器中，加入溶剂CH3OH和CH3ONa醚化试 剂，加热反应容器至65°C，在搅拌下反应4h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量 分数65%Na0H溶液，进行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即 可得3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸。
[0009] 实例 3 首先在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入60mL乙酸乙酯，再向其中加入55mL丙 酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下放入冰盐浴中冷却至1°C，保持在1°C下将15g金属钠 切成极细小块，在3h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠块后进行继续搅拌1小时，然后撤去冰 浴，继续搅拌反应6h，反应结束后进行抽滤去除乙醚，得到滤渣用乙醚洗涤3次后再抽滤， 抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即为3-氧代-2-戊烯-2-醇钠；在250mL的三口 烧瓶内加入4g上述制得2-甲基-3-氧代-1- 丁烯-1-醇钠，向其中30mL冰醋酸和40mL蒸 馏水，混合搅拌均匀后，将三颈瓶抽真空，抽完后用氩气置换3次，使得反应体系始终处于 氩气氛围中，在磁力搅拌下，将烧瓶加热至85°C，向其中加入5g氨基丙二酸二乙酯和IOmL 蒸馏水，同时继续加热至回流，保持回流反应3h，反应结束后，将反应混合物在搅拌下倒入 碎冰中，此时会有固体生成，然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯； 将30g制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶中，向其中加入130mL 的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数40%的浓盐酸调节溶液pH值为5,过滤去除 不溶物，在滤液中加入IOg氟化钾，再用质量分数40%浓盐酸酸化至pH为1，之后在0°C下 结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯；取12g制得的3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯加 入250mL的反应容器中，向其中加入25mLCH3COOH溶剂，在搅拌的条件下控制反应容器中的 温度为20°C，在此温度下分批量加入20g的NaS，进行搅拌反应60min，反应结束后将反应物 倒入清水中，会产生分层，将水层用C 2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏水洗涤有机 层3次，将得到的有机层再倒入反应容器中，加入溶剂CH 3OH和CH3ONa醚化试剂，加热反应 容器至70°C，在搅拌下反应5h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量分数70%Na0H 溶液，进行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即可得3, 5-二 甲氧基吡咯-2-甲酸。
【主权项】
1. 一种3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成方法，其特征在于3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲 酸的合成： (1) 在装有温度计的500mL的三口烧瓶中加入50~60mL乙酸乙酯，再向其中加入50~ 55mL丙酮和200mL无水乙醚，在剧烈搅拌下放入冰盐浴中冷却至-3~TC，保持在-3~ 1°C下将10~15g金属钠切成极细小块，在2~3h内慢慢加入到烧瓶中，加完钠块后进行 继续搅拌1小时，然后撤去冰浴，继续搅拌反应5~6h，反应结束后进行抽滤去除乙醚，得 到滤渣用乙醚洗涤2~3次后再抽滤，抽滤完毕后放入真空干燥，得淡黄色固体，即为3-氧 代-2-戊烯-2-醇钠； (2) 在250mL的三口烧瓶内加入3~4g上述制得2-甲基-3-氧代-1- 丁烯-1-醇钠， 向其中15~30mL冰醋酸和30~40mL蒸馏水，混合搅拌均匀后，将三颈瓶抽真空，抽完后用 氩气置换2~3次，使得反应体系始终处于氩气氛围中，在磁力搅拌下，将烧瓶加热至80~ 85°C，向其中加入3~5g氨基丙二酸二乙酯和5~IOmL蒸馏水，同时继续加热至回流，保 持回流反应2~3h，反应结束后，将反应混合物在搅拌下倒入碎冰中，此时会有固体生成， 然后进行抽滤，得到固体即为3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯； (3) 将15~30g上述制得的3, 5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯加入到250mL的三口烧瓶 中，向其中加入120~130mL的水，进行搅拌使之溶解，向其中滴加质量分数38~40%的浓 盐酸调节溶液PH值为4~5,过滤去除不溶物，在滤液中加入5~IOg氟化钾，再用质量分 数40%浓盐酸酸化至pH为1，之后在0°C下结晶，过滤得到3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯； (4) 取10~12g上述制得的3, 5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯加入250mL的反应容器中，向 其中加入20~25mLCH3COOH溶剂，在搅拌的条件下控制反应容器中的温度为10~20°C，在 此温度下分批量加入15~20g的NaS，进行搅拌反应50~60min，反应结束后将反应物倒入 清水中，会产生分层，将水层用C2H4Cl萃取，萃取后合并有机层，在用蒸馏水洗涤有机层2~ 3次，将得到的有机层再倒入反应容器中，加入溶剂CH3OH和CH3ONa醚化试剂，加热反应容 器至60~70°C，在搅拌下反应3~5h，反应结束后将产物倒入水中，向其中加入质量分数 60~70%Na0H溶液，进行搅拌、静置、抽滤，将抽滤得到的滤渣加入乙酸乙酯进行重结晶，即 可得3, 5-二甲氧基吡咯-2-甲酸。
【专利摘要】本发明公开了一种3,5-二甲氧基吡咯-2-甲酸的合成方法，属于化学合成领域。本发明先乙酸乙酯、丙酮和无水乙醚为原料，加入金属钠生成3-氧代-2-戊烯-2-醇钠，之后再在冰醋酸、氩气的条件下加入氨基丙二酸二乙酯，经过回流、抽滤等工序得到3,5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯，用KF在特定的条件下对甲基进行取代得3,5-二氟吡咯-2-甲酸乙酯，再将氟基在NaS和醚化试剂等条件下3,5-二甲氧基吡咯-2-甲酸乙酯，最后进行水解即可得到3,5-二甲氧基吡咯-2-甲酸。
【IPC分类】C07D207/416
【公开号】CN105218425
【申请号】CN201510722115
【发明人】丁玉琴, 王志慧
【申请人】丁玉琴
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月31日