一种瑞格非尼的晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瑞格非尼的晶体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞格非尼（Regorafenib)具有式⑴所示的结构，化学名称为 4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-甲基吡 啶-2-甲酰胺。
[0004] 瑞格非尼是由拜尔公司开发的一种VEGFR和Raf激酶双重活性的抑制剂，以及 caspase-3和-9的刺激剂，可通过口服给药治疗实体瘤，包括肾细胞癌（RCC)、结直肠癌 (CRC)和肝细胞癌（HCC)。
[0005] 瑞格非尼最早公开于W02005009961，该专利申请中由乙醚研磨所得晶体为瑞格非 尼的I型晶体。W02008043446公开了瑞格非尼的一水合物，通过将多晶型I溶于丙酮或乙 醇中，加入水析晶得到，悬浮于乙腈/水、THF/水中搅拌得到。W02008058644中公开了瑞格 非尼的II型晶体，通过将多晶型I在乙酸乙酯中结晶得到。W02008055629中公开了瑞格非 尼的III型晶体，通过将多晶型I在100°C -IKTC下短时间加热得到。
[0006] 药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活 性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。 当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制 备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同 形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
[0007] 在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型 物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、 稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高 的溶解度或优良的药代动力学而优选。
[0008] 药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物 质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的瑞格非尼 的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
【发明内容】
[0009] 本发明一方面提供了一种瑞格非尼的晶体，使用Cu-Κα辐射，其在X-射线粉末衍 射（XRD)图谱中，在 2 Θ 约为 7· 20、13· 34、14· 46、14· 72、15· 57、16· 44、17· 17、18· 52、18· 80、 19. 75、23· 37、23· 75、24· 22、24· 71、25· 84、26· 23、26· 35、27· 11、27·40、29·24、30·33、31·5 和34. 92度处有衍射峰。
[0010] 使用Cu-Κα辐射，瑞格非尼晶体典型的XRD的谱图如附图1所示，其具有如下特 征：
[0011]
[0013] 本发明另一方面，提供了瑞格非尼晶体的制备方法，包括：
[0014] (a) 4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺与有机溶剂混合，加热至溶解；
[0015] (b)将（a)的溶液冷却析晶，过滤，减压干燥。
[0016] 其中，步骤（a)中有机溶剂选自C1-C4烷基醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、 1，4-二氧六环或上述溶剂的混合物；优选丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中的一种，或丙酮、甲醇、 乙醇、乙腈中的两种、三种或四种的混合物；其中，瑞格非尼：有机溶剂=I :10-100(质量/ 体积，g/mL)，优选I :10-60 ;更优选1:15-40,在一些实施方案中，当瑞格非尼为1克时，有 机溶剂的量为l〇-l〇〇mL。在一些实施方案中，步骤（a)加热至回流。
[0017] 其中，步骤（b)冷却析晶的温度为-5°C~40°C，优选KTC~30°C，较优选15°C~ 25°C ;在一个特定的实施方案中，所述的冷却析晶温度为20°C。
[0018] 其中，步骤（b)干燥时，在不超过70°C下干燥；优选在不超过60°C下干燥；在特定 的实施例中，在-〇. 09-0.1 Mpa下，在60°C干燥。
[0019] 本发明另一方面，提供了含上述晶体的药物组合物。所述的药物组合物还包含一 种或多种药用辅料，视需要，还可包含其它治疗活性成分。也可以与化学治疗、放射治疗、外 科手术这些疗法联合给药。
[0020] 所述的药物组合物优选以口服方式给药。适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片 剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊 或肠溶胶囊。
[0021] 本发明的药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规 的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳 糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括 水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤 维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、 聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
[0022] 再一方面，本发明提供了上述晶体、药物组合物在制备用于治疗抗肿瘤药物中的 用途。
[0023] 本文中，依据中国药典2010版附录IX F，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件 下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlex II X-射线粉末衍射仪；射线：单色 Cu-Ka射线^=1.5418,4};扫描方式：Θ /2 Θ，扫描范围：0-40°，电压：30Kv，电流15mA ;检 测环境条件：温度：23. 9°C，湿度：38. 6%。
[0024] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱（XRD)中，由晶体化合物得到的衍射谱图 对于特定的晶体往