阿昔莫司的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种阿昔莫司的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 阿昔莫司（Acipimox)是由意大利Farmitalia Carol Erba公司于1985年开发上 市的一种降血脂药，其能抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血中极低密度脂蛋白和低密 度脂蛋白，从而使血中三酸甘油酯和胆固醇浓度下降，还可促进高密度脂蛋白增加，因此主 要用于治疗IIA、IIR、III、IV和V型高脂蛋白血症。其具有降脂作用强，不良反应少，耐受 性好，适于长期用药等特点。此外阿昔莫司还可以促进非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄 糖代谢，与降低血糖有关；以及能有效降低冠心病的危险。它在体内不与血浆蛋白结合，不 被代谢，呈原型排出体外，所以不会增加血尿酸和胆石的危险。因此，阿昔莫司是治疗高脂 血症，尤其是伴有糖尿病、痛风、冠心病较为满意的药物。
[0003] 在现有技术中，阿昔莫司的合成工艺可参见（例如）以下科技文献：中国医药工 业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals2009,40(10)，其中米用的是丙酮酸和邻苯二 胺先合成甲基喹喔啉，然后高锰酸钾氧化，硫酸催化脱羧基，得到5-甲基-2-吡嗪羧酸，再 在钨酸钠的催化下用双氧水氧化得到阿昔莫司粗品，所制得的阿昔莫司粗品，再经活性炭 脱色、重结晶而成阿昔莫司成品。但是，现有技术中的上述工艺不仅存在工艺极不稳定的缺 点，而且所生成的粗品杂质含量高，需要进行重结晶纯化后，方可得到符合药典规定纯度的 阿昔莫司成品。但是目前在实际生产过程中，由于重结晶的操作条件要求严格，工艺繁琐， 且耗时长，大大降低了生产效率，因此在实际工业生产中上述工艺存在明显的缺陷，其应用 受到了很大的限制。
【发明内容】
[0004] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种阿昔莫司的合成工艺。
[0005] 具体而言，本发明提供：
[0006] (1) 一种阿昔莫司的合成工艺，其包括：
[0007] 1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生如下式 II所示的反应，
[0009] 2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢 盐、草酸以及草酸盐中的一种；
[0010] 3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及
[0011] 4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。
[0012] ⑵根据⑴所述的合成工艺，其中，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲 基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为（1.0-1.8) : 1，优选为（L1-1.6) : 1。
[0013] (3)根据⑴所述的合成工艺，其中，步骤1)所述的催化剂为钨酸钠；所述的钨酸 钠与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比优选为（0. 01-0. 1) : 1。
[0014] (4)根据（3)所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应温度为40-90°C，优 选为 50-80°C。
[0015] (5)根据（1)所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应时间为1-12小时，优 选为2-8小时。
[0016] (6)根据（1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸盐为无机亚硫酸盐，优 选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。
[0017] (7)根据（1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为无机亚硫酸氢 盐，优选为亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。
[0018] (8)根据（1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的草酸盐为无机草酸盐，优选为 草酸钠或草酸钾。
[0019] (9)根据⑴所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的助剂与所述的5-甲基吡 嗪-2-羧酸的摩尔比不高于0.8 : 1。
[0020] (10)根据⑴所述的合成工艺，其中，在步骤2)中，步骤1)得到的溶液与所述的 助剂的反应时间为〇. 5-3小时。
[0021] (11)根据⑴所述的合成工艺，其中，在步骤4)中，将步骤3)得到的溶液降温 到-5~20°C，结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。
[0022] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
[0023] 本发明提供一种新的阿昔莫司合成工艺，其中特别是将反应母液经过本发明的特 定的助剂进行处理之后，再加入活性炭进行脱色处理，就可通过降温结晶得到合格的成品。 上述步骤能够有效地减少结晶次数，避免了重结晶操作，通过一次结晶就可从反应母液中 得到符合药典规定纯度的阿昔莫司成品，因此大大简化了生产工艺，缩短了后处理步骤的 时间，并提高了收率，降低生产成本。此外，上述工艺还能够在反应釜内一次停留处理完成， 因此简便易行，特别适合应用于工业化大生产中。
【具体实施方式】
[0024] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0025] 除非另外说明，本文所述的"阿昔莫司"的化学名称为5-甲基-4-氧化-2-吡嗪 甲酸，其结构式如下所示：
[0026]
[0027] 本发明人在研究阿昔莫司的制备工艺中，通过大量的筛选试验，出人意料地发现： 将现有的阿昔莫司合成工艺得到的反应母液，经过某些特定的助剂进行处理之后，再加入 活性炭进行脱色处理，就可通过一次降温结晶得到合格的成品。上述过程能够有效地减少 结晶次数，避免了重结晶操作，因此大大简化了生产工艺，提高了合成收率，综合成本得以 降低。
[0028] 具体而言，本发明提供了：
[0029] -种阿昔莫司的合成工艺，其包括：
[0030] 1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生如下式 II所示的反应，
[0032] 2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢 盐、草酸以及草酸盐中的一种；
[0033] 3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及
[0034] 4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。
[0035] 优选地，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比 为（1.0-1. 8) : 1。如果摩尔比低于1.0 : 1，则5-甲基吡嗪-2-羧酸的转化率不足，收率 降低；加入量高于1.8 : 1，并不能显著提高阿昔莫司收率，反而造成了原料的浪费，并可能 导致副反应增加。更优选地，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为 (I. 1-1. 6) : 1。
[0036] 优选地，步骤1)所述的催化剂为钨酸钠。更优选地，所述的钨酸钠与所述的5-甲 基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为（0.01-0.1) : 1。如果摩尔比低于0.01，则削弱了催化效果， 从而导致反应时间显著延长；如果摩尔比超过0. 1，并不能显著提高反应速度，反而造成了 原料的浪费。
[0037] 优选地，步骤1)所述反应是在酸的存在下进行的。更优选地，所述的酸为硫酸。更 优选地，所述的钨酸钠与所述的硫酸的摩尔比为1 : 1。
[0038] 优选地，步骤1)所述反应的反应温度为40-90°C。如果反应温度低于40°C，反应 速度慢，反应时间延长；如果反应高于90°C，会造成过氧化氢分解，导致了原料的浪费，以 及可能引入不必要的副反应。反应温度更优选为50-80°C。
[0039] 优选地，步骤1)所述反应的反应时间为1-12小时。反应的时间选择跟反应温度 有关，一般为1-12小时，优选为2-8小时。
[0040] 优选地，步骤2)所述的亚硫酸盐为无机亚硫酸盐，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。
[0041] 优选地，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为无机亚硫酸氢盐，优选为亚硫酸氢钠或亚硫 酸氢钾。
[0042] 优选地，步骤2)所述的草酸盐为无机草酸盐，优选为草酸钠或草酸钾。
[0043] 优选地，步骤2)所述的助剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、 草酸、草酸钠、草酸钾中的一种。
[0044] 优选地，步骤2)所述的助剂与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比不高于 0.8 : 1。本发明人通过实验发现，如果摩尔比超过0.8 : 1，并不能显著提高阿昔莫司成品 的纯度和收率，反而造成了原料的浪费。
[0045] 优选地，在步骤2)中，步骤1)得到的溶液与所述的助剂的反应时间为0. 5-3小 时。
[0046] 优选地，在步骤3)中，所加入的活性炭的重量为根据步骤1)所述的5-甲基吡 嗪-2-羧酸计算得到的阿昔莫司理论重量的0. 01-0. 2倍。
[0047] 优选地，在步骤4)中，将步骤3)得到的溶液降温到-5~20°C，结晶，干燥，从而得 到阿昔莫司成品。更优选地，所述的干燥温度为80-1KTC。
[0048] 在本发明的一个优选实施方案中，所述的合成工艺包括如下步骤：
[0049] a)在反应釜中加入二水合钨酸钠，加入水溶解，然后加入与二水合钨酸钠等摩尔 的稀硫酸，加入过氧化氢水溶液，再加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，升温到40-80°C反应1-12小 时；
[0050]