一种工业化生产硝酸布康唑的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成工艺，具体涉及一种工业化生产硝酸布康唑的方法。
【背景技术】
[0002] 硝酸布康唑（Butoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
[0003] 硝酸布康唑化学结构如下所示：
[0005] Keith A. M. Walker，Allen C. Braemer 等于 1978 年发表的文章"l-[4-(4-Chlorop henyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-ΙΗ-imidaz ole nitrate, a new potent antifungal agent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。
[0006] 硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：
[0008] 然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产 而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步 骤复杂、成本较高，且产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生 产需要的硝酸布康唑合成方法。
[0010] 对于生产硝酸布康唑的最后一步成盐反应而言，由于工业大规模生产采用的原料 硝酸中存在微量的亚硝酸，亚硝酸也可以与1- (4- (4-氯苯基）-2- ((2, 6-二氯苯基）硫代） 丁基）-1氢-咪唑成盐并形成相应的杂质，所述杂质结构如下所示。
[0012] 且对于以1- (2-氣(4-氣苯基）丁基）-1氛-味唑和2, 6- 二氣苯硫酸为原 料制备卜(4-(4-氯苯基）_2_((2, 6-二氯苯基）硫代）丁基）-1氢-咪唑的反应而目，除 了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2, 6-二氯苯基）硫代）苯基）丁基）-1 氢-咪唑，该杂质也会与硝酸和亚硝酸反应生成相应的硝酸盐和亚硝酸盐杂质。
[0013] 由于上述杂质与硝酸布康挫的结构、性质均十分相似，为后续的精制纯化带来很 大的难度。
[0014] 本发明通过对反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，使硝 酸布康唑的精制纯化更为容易，提高硝酸布康唑终产品的纯度及产量。
[0015] 具体而言，本发明提供了一种生产硝酸布康唑的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016] (1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑与2, 6-二氯苯硫酚、无水碳酸 钾和丙酮以重量比1~8 :1~8 :1~5 :30~50混合，加热回流反应4~6小时后，补加 与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑重量比为0. 1~I : 1~8的无水碳酸 钾，继续加热回流反应5~9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；
[0017] (2)在步骤⑴所得浓缩物中加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2~3 :1~ 2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；
[0018] (3)在冰浴、搅拌条件下，在步骤⑵所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀 后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。
[0019] 本发明进一步对步骤（3)进行优选。具体而言：
[0020] 本发明步骤（3)所述搅拌的速度优选为1-2转/秒。
[0021] 步骤（3)所述滴加浓硝酸的速度优选为1~3ml/s。
[0022] 步骤（3)所述过滤条件具体为：在转速2500~3000r/min的条件下离心20~ 40min ;优选为在转速2800~2900r/min的条件下离心30min。
[0023] 步骤（3)所述乙醚洗涤具体为：将所述滤饼与乙醚混合后充分搅拌，在转速 2500~3000r/min的条件下离心20~40min，弃液体，保留固体；所述离心时间优选为 30min。所述乙醚的用量为所述滤饼重量的3~4倍。
[0024] 步骤（3)所述丙酮洗涤具体为：将乙醚洗涤后保留的固体与丙酮混合后充分搅 拌，在转速2800~2900r/min的条件下离心20~40min，弃液体，保留固体；所述离心的时 间优选为30min。所述丙酮的用量为所述乙醚洗涤后保留固体重量的6~8倍。
[0025] 步骤⑶所述干燥具体为：在45~55°C、_0· 5~0· 5Mpa条件下干燥3~7小时； 优选为在50°C、0Mpa条件下干燥5小时。
[0026] 本发明在对步骤（3)进行优选的基础上，对步骤（1)和（2)的方案进行优选，获得 制备硝酸布康唑的优选方案。
[0027] 所述步骤⑴优选为：将1- (2-氯-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑与2, 6-二 氯苯硫酸、无水碳酸钾和丙酮以重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下 回流反应4. 5~5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑重量比 为0. 5~1 :4~6的无水碳酸钾，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的 循环水缓慢冷却，在2800~2900r/min条件下离心10~30min，弃固体，保留液体，即为滤 液；在55~65°C下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物。
[0028] 所述步骤⑵优选为：在所述浓缩物中加入占其重量6~10倍的萃取液，所述萃 取液中包含重量比为2~3 :1~3 :1~2的乙醚、丙酮和水；在不高于20°C的条件下搅拌 5~15min后，静置，弃水相，保留有机相。
[0029] 作为本发明的优选方案之一，所述方法包括以下步骤：
[0030] (1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑与2, 6-二氯苯硫酚、无水碳 酸钾和丙酮以重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下回流反应4. 5~ 5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑重量比为0. 5~1 :4~ 6的无水碳酸钾，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的循环水缓慢冷却， 在2800~2900r/min条件下离心10~30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55~65°C 下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
[0031] (2)在所述浓缩物中加入占其重量6~10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比 为2~3:1~3:1~2的乙醚、丙酮和水；在不高于20°C的条件下搅拌5~15min后，静 置，弃水相，保留有机相；
[0032] (3)在冰浴、1~2转/秒的搅拌条件下，在步骤（2)所得有机相中以1~3ml/s的 速度滴加浓度为65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800~2900r/min的条件下 离心20~40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3~4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在 转速2800~2900r/min的条件下离心20~40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的 固体与6~8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800~2900r/min的条件下离心20~ 40min，弃液体，保留固体，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa条件下干燥3~7小时，得硝酸布 康唑。
[0033] 为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产硝酸布康唑的原料 I-(2-氯_4_(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑宜米用化学合成方法生广得到，并将合成所得的 1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。 然而，对于以1- (2-羟基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑为原料制备1- (2-氯-4- (4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑的反应而言，在工业化大规模生产中，由于原料与目标产物结构非 常相似，未反完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑会严重影响后续合成硝 酸布康唑过程产品的产率和纯度。
[0034] 本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-氯-4-(4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优 化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应条件的控制充 分提高产物的收率，从而确保以中间体I-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑为原料 继续合成硝酸布康唑的纯度及产量。
[0035] 具体的，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑可由包括以下步骤的方 法制备而成：
[0036] 将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑以重量比2~5 :20~40溶解 于二氯甲烷，在15~25°C缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑 重量比为2~5 :2~5的氯化亚砜，缓慢升温至25~45°C后充分反应，冷却，得反应液；在 所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得中间产 物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑。
[0037] 优选地，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法 制备而成：
[0038] 将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑以重量比2~5 :25~35溶解 于二氯甲烷，在15~25°C下以1~2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基） 丁基）-1氢-咪唑重量比为2~5 :2~5的氯化亚砜，缓慢升温至30~35°C，保温反应 0. 5~1. 5小时，再在55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时，缓慢冷却至20°C以下，得反应 液；在所述反应液中边搅拌边以〇. 1~lml/s的速