化 铝钠、硼氢化钠、硼氢化镍；其它无机还原剂，例如低亚硫酸钠、四氢硼酸钠；和本领域已知 的钌氢化催化剂例如氢化钌和本领域已知的铑氢化催化剂；三异丙醇铝；和有机还原剂， 包括手性硼烧，例如2, 5-二甲基环戊硼烧、三氢化硼：四氢呋喃或catlcholborane;以及 酶和辅因子，例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH)。 根据期望，适当地使用辅因子再循环系统。
[0030] 还原步骤适合于在还原条件下进行。可以使用溶剂。所述溶剂可以是无水的，例 如乙醚或四氢呋喃，或可以在极性质子溶剂中进行，例如水、醇和碱性含水介质，这取决于 还原剂。
[0031] 优选地，还原步骤在水溶液中进行，且使用中等强度的还原剂，以确保保留期望的 立体化学。期望控制还原步骤的温度以避免明显的温度升高，并且期望在低于标准温度的 温度下进行，期望在l〇°C以下，例如-5~3°C。
[0032] 适合地，使还原剂缓慢地接触第一部分，以避免过度温度上升。允许还原剂和第一 部分在延长的时间期限内反应，例如至少30分钟，优选至少1小时，更优选1~20小时，尤 其是4~10小时。在还原反应完成至期望的程度时，可以通过添加猝灭剂，例如通过添加 酸例如硫酸使反应停止，并且允许静置一定时间期限，例如至少1小时，优选1~20小时， 例如过夜。此后，可以使反应混合物接触除去试剂，例如氢氧化物，尤其是氢氧化钙，以除去 还原剂和猝灭剂的盐。
[0033] 然后使由第一部分生成的丁二醇接触第二部分（R)-3_羟基丁酸的酯。
[0034] 转酯化适合于在转酯化催化剂的存在下进行，例如酶、酸或碱。酶的适合的实例包 括脂酶，适合的酸的实例包括无机酸，例如硫酸和盐酸，适合的碱的实例包括碱金属氢氧化 物和碱金属醇盐。
[0035] 优选地，第二部分与（R) -1，3- 丁二醇之间的转酯化反应在升温下进行，例如30至 150°C，特别是 40 至 100°C。
[0036] 该转酯化过程可以以分批或连续方法进行。
[0037] 适合地，该转酯化过程进行至少1小时，优选1~20小时，例如5~10小时。在反 应完成至期望的程度后，例如通过过滤、蒸馏等对反应产物进行进一步处理以除去催化剂、 未反应的原料和副产物。
[0038] 通过下列非限制性实施例示例本发明。
[0039] 实施例1
[0040] 转酯化步骤i)
[0041] 向5加仑Parr反应器中加入12. 5L (10kg)无水乙醇和2. 5kg聚-(R)-3-羟基丁 酸酯（Biocycle, Fazenda de Pedra，c Postal 02 CEP14158-〇0，Serenaa，S.P. Brazil)，揽 拌2-5分钟，以完成混合，此后，向该混合物中缓慢地加入0.1L浓硫酸。以300°C/h变速将 该混合物加热至ll〇°C，保持在浸入模式中的反应器总计运行时间为22小时。使用冷却水 将该装置冷却至约30°C。在温度降至低于60°C后，给加热蒸馏器排气，用氮气净化以除去 形成的醚。在搅拌下向粗消化物中加入等于酸当量的量的碱以中和酸。持续搅拌约16h，此 后，停止搅拌，使固体保持沉降。使液相虹吸出入擦拭的薄膜蒸馏器，相蒸馏以首先除去乙 醇和巴豆酸乙酯（副产物），然后除去（R)-3-羟基丁酸乙酯。一般在大气压和联合加热器 和分别为120&5L/h、120&3L/h和140&3L/h的栗流速下的3次通过来蒸馏出乙醇/巴豆酸 乙酯。在lOmmHg、联合加热器=88和进料速度4L/h下蒸馏（R)3-羟基丁酸乙酯。将主要 冷凝器设定至5°C并将次级冷凝器设定在-1°C用于所有的蒸馏。给截留器添加干冰和丙酮 或IPA。当采集（R)-3-羟基丁酸乙酯时，使来自第一次通过的残留物通过蒸馏器再循环，以 便再次回收产物。通过GC-MS和NMR测定（R) -3-羟基丁酸乙酯的纯度。
[0042] 还原步骤ii)
[0043] 向高容量不锈钢罐中加入12L水和部分（3. 49L) (R)-3-羟基丁酸乙酯。将水和酯 预先冷却至4°C至少24h。储备罐周围是冰，充氮气，搅拌。约1小时后，分少量等份地加入 lKg硼氢化钠，以将温度升高减少至最低限度。硼氢化物添加进行约1小时，在NaBH4添加过 程中应使温度保持在低于20°C。硼氢化物添加后约5小时，通过缓慢添加745ml浓硫酸使 反应停止。将该混合物静置，搅拌过夜，温度升至室温。过滤该混合物，将滤液加热至90°C， 通过在搅拌的同时添加氢氧化钙来中和\ 2小时后，冷却该混合物，过滤，使用离子交换树 脂降低滤液的离子强度，此后，将该溶液置于BuchiRotovap上，除去大部分水。这遗留了 粘性液体，经测定至>l〇M(R) 1，3- 丁二醇且包含5-10%水。通过氮气净化或蒸馏除去剩余 的水。通过酶测定法、GC-MS和NMR检查纯度。
[0044] 使用R-1，3- 丁二醇的转酯化
[0045] 通过在不锈钢平底锅中合并和混合600ml(R) 1，3- 丁二醇和1200ml(R) -3-羟基丁 酸乙酯来制备溶液。将包含脂酶的尼龙过滤网"茶包"导入该溶液中，将平底锅置于设定至 40°C的加热垫上。给"茶包"配置通道以保持酶分散。该反应在氮气气氛中在搅拌下进行。 6小时后，通过除去"茶包"并收集溶液使反应停止。使该溶液通过过滤器以除去任何酶树 月旨"细微物"，采集。一旦采集到足够的粗溶液，则连续地蒸馏该溶液，以便首先脱气，除去 任何遗留的乙醇，然后除去（R)-3-羟基丁酸乙酯、（R) 1，3- 丁二醇，最终采集期望的纯酮酯 (R)-3-羟基丁酸（R)-3-羟基丁酯。使回收的（R)-3-羟基丁酸乙酯和（1)1，3_ 丁二醇在随 后的转酯化实验中再循环。通过GC-MS分析粗溶液和蒸馏级分。
【主权项】
1. (R)-3-羟基丁酸（R)-3-羟基丁酯的制备方法，包括： (i) 使聚-(R)-3_羟基丁酸酯与醇接触，以在转酯化条件下使聚_(R)-3-羟基丁酸酯转 酯化，生成（R)-3-羟基丁酸和醇的酯； (ii) 将步骤i)的产物分离成第一部分和第二部分，并将第一部分的（R)-3-羟基丁酸 酯还原成（R)-1,3-丁二醇； (iii) 在转酯化条件下使来自步骤ii)的（R)-1，3-丁二醇与第二部分的转酯化酯接 触，生成（R)-羟基丁酸（R)-3-羟基丁酯。2. 权利要求1的方法，其中聚_(R)-3-羟基丁酸酯得自玉米淀粉或甘蔗。3. 权利要求1或2的方法，其中使用乙醇在步骤i)中使聚-(R)-3-羟基丁酸酯转酯 化。4. 上述权利要求任一项的方法，其中醇与聚_(R)-3-羟基丁酸酯的重量比为1:1至 10:1〇5. 上述权利要求任一项的方法，其中步骤i)在酸性条件下进行。6. 上述权利要求任一项的方法，其中处理步骤i)的产物来中和酸，通过蒸馏除去醇。7. 权利要求6的方法，其中蒸馏在IKTC~150°C的温度下进行。8. 上述权利要求任一项的方法，其中步骤ii)中的还原包括使用氢化物转移试剂还原 (R)-3-羟基丁酸酯。9. 权利要求8的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂、双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝 钠、硼氢化钠、硼氢化镍。
【专利摘要】本发明涉及(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯的制备方法，包括：i)使聚-(R)-3-羟基丁酸酯与醇接触，以在转酯化条件下使聚-(R)-3-羟基丁酸酯转酯化，生成(R)-3-羟基丁酸和醇的酯；ii)将步骤i)的产物分离成第一部分和第二部分，并将第一部分的(R)-3-羟基丁酸酯还原成(R)-1,3-丁二醇；和iii)在转酯化条件下使来自步骤ii)的(R)-1,3-丁二醇与第二部分的转酯化酯接触，生成(R)-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯。
【IPC分类】C07C29/147, C07C31/20, C07C69/675, C12P7/62, C07C67/03
【公开号】CN105246870
【申请号】CN201480022083
【发明人】K·克拉克, R·韦奇, T·金
【申请人】伊希斯创新有限公司, 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国政府
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2905225A1, EP2984066A1, US20140308719, WO2014140308A1