用于合成恩杂鲁胺的新化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体地涉及用于合成治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺的新 化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺，由梅迪维新前列腺医疗股份有限公司和安斯泰来制药公司联合研发， 于2012年8月由美国抑A批准上市，用于治疗经多西他赛治疗无效的转移型去势抵抗性前 列腺癌（mCRPC)。恩杂鲁胺的英文名为化zalutamide，其化学名为4-巧-[4-氯基-3-(Η氣 甲基）苯基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪哇焼-1-基]-2-氣-Ν-甲基-苯甲醜胺。
[0003]
[0004] 关于恩杂鲁胺的合成，在专利CN103108549和期刊文献J.Med.化em. 2010,53， 2779-2796中有公开，送些文献中使用了 2- (3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基 丙酸烷基醋等化合物作为合成过程中的关键中间体。WCN103108549为例，W4-漠-2-氣 苯甲酸（化合物1)为起始原料，与氯化亚讽，甲胺反应生成4-漠-2-氣苯甲醜胺（化合 物2)，然后与氨基异了酸（化合物3)反应生成2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸（化合物4)，化合物4与贿甲焼反应生成关键中间体即2- (3-氣-4-(甲基 氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸甲醋（化合物5)，再与异硫氯酸醋（化合物7)反应制 成恩杂鲁胺，如路线1所示：
[0005]
[0006] 分析专利CN103108549的合成路线，合成化合物5的制备方法中用到贿甲焼 送种毒性大且价格昂贵的试剂，对实验人员和环境都会造成比较大的危害。此外，专利CN103108549中化合物5和化合物7反应生成恩杂鲁胺，需要在高温下长时间反应，工业化 效率低，不利于工业化生产（详见专利CN103108549中实施例5)。
[0007] 因此，在合成药物恩杂鲁胺过程中，对路线1进行工艺改进和优化，避免使用贿甲 焼送类毒性大且价格昂贵的试剂，缩短反应时间，提高生产效率，降低生产成本，对保护环 境、便于工厂生产等方面有一定现实意义。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基） 苯基氨基）2-甲基丙酸醋Z-M，
[0009]
[0010] 其中R选自帰丙基、快丙基、予基、环氧丙基或其他含α，目不饱和键的基团。
[0011] 优选地，本发明提供的用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氣-4-(甲基氨基 甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋Z-M，其中R选自帰丙基、快丙基、予基或环氧丙基，化学 结构式见W下：
[00121
[0013] 另一方面，本发明提供了上述新化合物即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基 氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)的制备方法，包括：将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸（化合物4)与相应因化物RX在碱存在下反应得到，其中；R的选择同化合 物通式Z-M中的选择，因化物RX选自氯化物RC1或漠化物RBr，优选地，因化物RX选自漠化 物RBr。在一种实施方式中，所述碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟或氨水。优选 地，所述碱选自碳酸钢或碳酸钟；更优选碳酸钟。反应式见W下：
[0014]
[0015] 进一步地，所述新化合物，2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋狂-M)的制备方法中，具体反应条件，例如底物投料比例、反应溶剂、反应温度及反应 时间可W依据反应类型及反应底物选取。优选反应条件包括：2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜 基）苯基氨基）2-甲基丙酸（化合物4)与因化物的投料比例为1:1-1:3之间，优选投料比 例为1:1。溶剂可W为焼姪、因代焼、丽类、離类、醜胺类溶剂，优选醜胺类溶剂，如DMF。反 应温度可W是〇°C-10(TC，优选25°C-3(TC，反应时间2-10小时，优选3小时。
[0016] 再一方面，本发明提供了新化合物即2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸醋狂-M)在合成恩杂鲁胺中的用途；包括将所述2-(3-氣-4-(甲基氨基甲 醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)与化合物7反应得到恩杂鲁胺。
[0017]
[0018] 进一步地，在上述将所述2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋狂-M)与化合物7反应合成恩杂鲁胺的反应中，具体反应条件，例如底物投料比例、 反应溶剂、反应温度及反应时间可W依据反应类型及反应底物选取。优选反应条件包括： 2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸醋狂-M)与化合物7的投料比例 在1:1. 5-1:3之间，优选比例为1:2.5。溶剂可W为焼姪、因代焼、丽类、離类、醜胺类、亚讽 类等溶剂，优选醜胺类及亚讽类溶剂，如DMAC或DMS0。反应温度可W是5(TC-15(TC，优选 75°C-8(TC。反应时间2-8小时，优选4小时。
[001引发明优势；发明人经研究发现，当把合成恩杂鲁胺的关键中间体-2-(3-氣-4-(甲 基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸甲醋改为2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨 基）2-甲基丙酸帰丙醋、快丙醋、予醋或环氧丙醋等Z-M系列从未被报道过的新化合物后， 一方面可W避免在制备关键中间体2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸甲醋时使用贿甲焼送种毒性试剂，另一方面新中间体Z-M和异硫氯酸醋化合物7经E血an 降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲醋中间体的反应条件。例如用帰丙醋代替 甲醋时，与异硫氯酸醋化合物7完成反应的用时从17. 5小时缩短到4小时，减少反应时间 13. 5小时，原料的转化率由82%提高到90%W上，大幅度提高反应效率，有利于工业化生 产。
[0020] 除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有W下含义；DMF是指N，N-二甲 基甲醜胺，DMAC是指N，N-二甲基己醜胺，DMS0是指二甲亚讽，TLC是指薄层层析，MS是指 质谱分析，电NMR是指核磁氨谱分析，S是指单峰，d是指双重峰，t是指Η重峰，dd是指双 重-双重峰和m是指多重峰。
【具体实施方式】
[0021] W下通过实施例W进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干改进和润饰，送些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
[0022] W下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
[002引化合物4的制备参考专利CN103108549或其他相关文献中的合成方法。
[0024]连施例1. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[00巧]
[0026] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（10.Og，39. 4mmol)， 碳酸钟（10. 9g，78. 8mmol)，帰丙基漠（4. 77g，39. 4mmol)，DMF(lOOml)加入反应瓶中，氮 气保护，加热至3(TC，揽拌3小时。揽拌下缓慢加入800ml冰水，析出结晶性固体，室温 下继续揽拌2小时，过滤，100ml水漂洗，取出滤饼5(TC真空干燥，得9. 8g白色结晶性固 体Z-M-l，HPLC纯度98.7%收率84.5%。ESI-MS(m/z);295.14[M+田 +，317.12[M+Na]VH NMR(DMS0-d6)δ;1.480(s，細，2C?)，2.728-2.740(d，J= 4.8,3H，NC?)，4.555-4.575(m， 2H，邸2)，5. 143-5. 245 (m，2H，邸2)，5. 769-5. 866 (m，1H，CH)，6. 121-6. 163 (dd，Ji= 2. 0,J2=12. 4,IH，Ar-H)，6. 293-6. 320(dd，Ji= 2. 0,J2= 6. 4,IH，Ar-H)，6. 704(s，IH，CNH)， 7. 433-7. 477 (t，J= 8. 8,IH，Ar-H)，7. 586 (s，IH，CONH)。
[0027]连施例2. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[002引将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟01)，碳 酸钟（1.09g，7. 88mmol)，帰丙基漠（；0. 95g，7. 88mmol)，DMF(lOml)加入反应瓶中，氮气保 护，加热至3(TC，揽拌3小时。揽拌下缓慢加入80ml冰水，析出结晶性固体，室温下继续揽 拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼5(TC真空干燥，得0. 96g白色结晶性固体Z-M-1，收 率 83. 0%。
[0029]连施例3. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0030] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟〇1)，碳 酸钟（l.〇9g，7. 88mmol)，帰丙基漠（1.43g，11.82mmol)，DMF(lOml)加入反应瓶中，氮气保 护，加热至3(TC，揽拌3小时。揽拌下缓慢加入80ml冰水，析出结晶性固体，室温下继续揽 拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼5(TC真空干燥，得0. 91g淡黄色结晶性固体Z-M-1， 收率78. 1 %。
[00引]连施例4. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[003引将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸（1.0邑，3.94臟01)，碳 酸钟（1.09g，7. 88mmol)，帰丙基漠（0. 48g，3. 94mmol)，二氯甲焼（10ml)加入反应瓶中，氮 气保护，加热至3(TC，揽拌6小时。揽拌下缓慢加入80ml水，反应物料分层，析出白色固体， 室温下继续揽拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼5(TC真空干燥，得0. 95g白色结晶性 固体2-]?-1，收率81.9%。
[0033]连施例日.2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0034]投料同实施例4,反应溶剂改为DMF，反应温度控制为0°C，揽拌10小时。揽拌下 缓慢加入80ml水，有白色固体析出，室温下继续揽拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼 5(TC真空干燥，得0.86g白色结晶性固体Z-M-1，收率74. 1%。