>[00巧]连施例6.2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[0036]投料同实施例5,反应温度控制为5(TC，揽拌2小时，降温至室温，揽拌下缓慢加入 80ml冰水，有固体析出，室温下继续揽拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼5(TC真空干 燥，得0. 91g黄色结晶性固体Z-M-1，收率78. 4%。
[OOW]连施例7. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸橘巧酷Z-M-1 的合成
[003引投料同实施例5,反应温度控制为70。揽拌1小时，后处理同实施例6,得0. 76g黄色结晶性固体Z-M-1，收率65. 5 %。
[0039]连施例8.由橘巧酷Z-M-1制各恩杂鲁胺
[0040]
[0041] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋Z-M-1 (17.Ig， 58. 2mmol)，异硫氯酸醋 7(33. 2g，145. 5mmol)，DMS(K68ml)，混合物加热到 80°C，保温揽拌 4 小时，反应完毕。将反应物冷却至室温，用己酸异丙醋（250ml)稀释溶液，并加水（340ml) 进行洗涂，分液，水相用50ml己酸异丙醋反萃，合并有机相用饱和盐水300ml洗涂，无水硫 酸钢干燥，5(TC真空蒸干有机相，加入115ml异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶，至室温后保 温4小时，过滤，少量异丙醇漂洗，得24. 5g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率90. 9%，HPLC 纯度98. 7%。
[0042]连施例9.由橘巧酷Z-M-1制各恩杂鲁胺
[0043] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，异硫氯酸醋（2. 0g，8. 76mmol)，DMS0(7ml)，混合物加热到80°C，保温揽拌8小 时，反应完毕。后处理同实施例8,得2.Ig类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率78. 3%。
[0044]连施例10,由橘巧酷Z-M-1制各恩杂鲁胺
[0045] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，异硫氯酸醋化9g，17. 09mmol)，DMS0(7ml)，混合物加热到80°C，保温揽拌2小 时，反应完毕。后处理同实施例8,得2. 3g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率85. 8%。
[0046]连施例11,由橘巧酷Z-M-1制各恩杂鲁胺
[0047] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸帰丙醋（1.7邑， 5. 78mmol)，异硫氯酸醋化3g，14. 46mmol)，DMAC(7ml)，混合物加热到8(TC，保温揽拌4小 时，反应完毕。后处理同实施例8,得2. 4g类淡黄色结晶性固体恩杂鲁胺，收率89. 5%。
[0048]连施例12.由橘巧酷Z-M-1制各恩杂鲁胺
[0049] 投料同实施例11，溶剂为DMS0 (7ml)，反应温度提高至11(TC，保温揽拌3小时。后 处理同实施例8,得2.Ig类黄色结晶性固体恩杂鲁胺，收率78%。
[0050] 连施例13. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸快巧酷Z-M-2 的合成
[0051]
[0052] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)， 碳酸钟（5. 4g，39. 4mmol)，漠丙快（2. 4g，20. 2mmol)，DMF巧0ml)混合物加热至50°C。揽拌 10小时。后处理同实施例13。经柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-2 (4. 7g，收率81% )。 ESI-MS(m/z) ;295[M+H]VH醒R(DMS0-d6)δ;1.537(s，6H，2CH3)，2. 785(s，3H，NCHs), 3. 321-3. 355 (t，J= 6.8,IH，CH) ,4.813-4. 838 (m，2H，邸2)，6. 134-6. 173 (m，lH，Ar-H), 6. 274-6. 301 (m，IH，Ar-H)，6. 719(s，IH，C2NH)，7. 415-7. 451(t，J= 7. 2,IH，Ar-H)， 7. 571(s，lH，C0NH)。
[0053]连施例14.由快巧酷Z-M-2制各恩杂鲁胺
[0054]
[00巧]将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸快丙醋Z-M-2 (3.Og， 10. 2mmol)，异硫氯酸醋（5. 8g，25. 4mmol)，DMS030ml，混合物加热到84°C，揽拌4小时，反应 完毕。后处理同实施例8得白色固体（3. 9g，收率82%)。
[0056]连施例15. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸韦酷Z-M-3的 合成
[0057]
[0058] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)，碳 酸钟（5. 4g，39. 4mmol)，漠化予化37g，19. 7mmol)，DMF巧0ml)混合物加热至50°C。揽拌 10小时。后处理同实施例13。经柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-3巧.8g，收率85% )。 ESI-MS(m/z) :345. 17[M+田VHNMR(DMS0-d6)δ:1.557(s，細，2CH3)，2.745(s，3H，NCH3)， 5. 413-5. 448 (m，2H，邸2)，6. 237-6. 273 (m，IH，Ar-H)，6. 324-6. 355 (m，IH，Ar-H)，7. 010 (s, IH，C2NH)，7. 367-7. 389 (m，5H，Ar-H)，7. 713 (s，IH，CONH)
[0059] 连施例16.由韦酷Z-M-3制各恩杂鲁胺
[0060]
[0061] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸予醋Z-M-3(3.5g， 10. 2mmol)，异硫氯酸醋巧.8g，25. 4mmol)，DMS0(30ml)，混合物加热到84°C，揽拌4小时，反 应完毕。将反应物冷却至室温，后处理同实施例8得白色固体4.Ig，收率86%。
[0062] 连施例17. 2-(3-氣-4-(甲某氨某甲酣某）龙某氨某）2-甲某巧酸环氣巧酷Z-M-4 的合成
[0063]
[0064] 将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸巧.Og，19. 7mmol)，碳 酸钟（5. 4g，39. 4mmol)，环氧漠丙焼（2. 7g，19. 7mmol)，DMF巧0ml)混合物加热至50°C。揽拌 8小时。加入150ml二氯甲焼，100ml水洗涂分液。水相用50ml二氯甲焼反萃，合并并蒸干 有机相，柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-4巧.4g，收率88. 5% )。ESI-MS(m/z) ;311[M+田+， 古醒R(DMS0-d6)δ:1.515(s，6H，2CH3)，2.356-2.437(m，2H，CH2)，2.751(s，3H，NCH3)， 3. 232 (m，IH，CH)，4. 034-4. 057 (m，2H，邸2)，6. 135-6. 156 (m，IH，Ar-H)，6. 2843-6. 379 (m, IH，Ar-H)，6. 817 (s，IH，C2NH)，7. 423-7. 465 (t，J= 8. 4,IH，Ar-H)，7. 573 (s，IH，CONH)。
[00巧] 连施例18.由环氣巧酷Z-M-4制各恩杂鲁胺
[0066]
[0067]将2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸环氧丙醋Z-M-4(3g， 9. 68mmol)，异硫氯酸醋 7 (4. 34g，19.Ommol)，DMS0 (30ml)，混合物加热到 84°C，揽拌 4 小时， 反应完毕。后处理同实施例8,得4.Ig类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率85%。
【主权项】
1. 用于合成恩杂鲁胺的化合物，2-(3-氣-4-(甲基氨基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙 酸醋Z-M，其中，R选自帰丙基、快丙基、予基、环氧丙基或其他含a,目不饱和键的基团。2. 根据权利要求1所述的化合物Z-M，其中，R选自帰丙基、快丙基、予基或环氧丙基， 其化学结构式见W下：3. 根据权利要求1或2所述的化合物Z-M的制备方法，包括：将2-(3-氣-4-(甲基氨 基甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸4与相应因化物RX在碱存在下反应得到，反应式见W 下：其中；因化物RX选自氯化物RCl或漠化物RBr,优选漠化物RBr。4. 根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，所述碱选自氨氧化钢、氨氧化 钟、碳酸钢、碳酸钟或氨水；优选碳酸钢或碳酸钟；更优选碳酸钟。5. 根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，所述2-(3-氣-4-(甲基氨基 甲醜基）苯基氨基）2-甲基丙酸4与所述因化物的投料比例为1:1-1:3之间，优选投料比 例为1:1。6. 根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，反应溶剂选自焼姪、因代焼、丽 类、離类、醜胺类溶剂，优选醜胺类溶剂。7. 根据权利要求1或2所述的化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途，包括将所述化合 物Z-M与化合物7反应得到恩杂鲁胺，反应式见W下：8. 根据权利要求7的所述化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途；其中，化合物Z-M与 化合物7的投料比例为1:1. 5-1:3。9. 根据权利要求7的所述化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途；其中，溶剂可W为焼 姪、因代焼、丽类、離类、醜胺类、亚讽类等溶剂；优选醜胺类及亚讽类等溶剂。
【专利摘要】本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的化合物Z-M及其制备方法，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。通过该系列的新化合物Z-M，一方面可以避免在制备关键中间体2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z-M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。
【IPC分类】C07C237/30, C07D233/86, C07C231/12
【公开号】CN105367441
【申请号】CN201410407389
【发明人】张颢, 胡志, 袁哲东, 朱雪焱, 胡宏亮
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月18日