一种新型喹唑啉衍生物lu1504及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1504及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡 率上升了 29. 42%。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显 示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万 人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床 治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉 类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研 究的热点。它们对EGF受体或TOGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗 肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等 作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，N-{7-甲氧 基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1， 4_二胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与N-{7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基] 喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺或者该化合物的药学上可接受的 盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。
【发明内容】
[0003] 发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生 物LU1504,其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其对MCF-7、A549、HT-29三株肿瘤细胞增 殖具有抑制活性。
[0004] 技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1504， 其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝 基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其结构式如下所示：
[0006] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，包括如下步骤：
[0007] SI :在氮气保护下，将吡咯溶解于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加 EtMgBr乙醚溶液，搅 拌30分钟~2小时，反应液0~60°C搅拌30分钟~2小时，0~60°C加入溴乙酸甲酯搅拌 30分钟~2小时，生成化合物（1)，即2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯；
[0008] S2 :在氮气保护下，将化合物（1)溶解于四氢呋喃，冰浴下边搅拌边分批加入 LiAlH430分钟以上，得到还原产物化合物（2)，即2-(1-吡咯-2-基）乙醇；
[0009] S3 :在氮气保护下，将化合物（2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、？?113溶解于四 氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲 氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉；
[0010] S4:将N-(4_氨基苯基）乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾以四氢呋喃溶解， 60~120°C搅拌反应4~12小时，生成化合物（4)，即N-{ [4-(4-硝基苯基）甲基]氨基苯 基}乙酰胺；
[0011] S5 :以乙醇盐酸混合溶剂，加入化合物（4)，60~120°C搅拌3~12小时，进生成 化合物（5)，即N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺；
[0012] S6 :将化合物（3)和化合物（5)溶于正丁醇，滴加三氟乙酸，60~120°C搅拌反应 1~6小时，生成化合物（6)，即N-{7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺。
[0013] 优选地，步骤S1中，EtMgBr乙醚溶液的浓度为3M，滴速为5~10ml/min， EtMgBr乙醚、溴乙酸甲酯、四氢呋喃、吡咯的用量比为100~500mL : 20~50g : 250~ 1000ml : 20~50g ;步骤S2中，LiAlH4的用量为每克化合物（1)加入0· 25~2g。
[0014] 步骤S3中，所述的DTAD分3~6批加入，间隔2~4小时/次，其中，4-氯-7-甲 氧基喹唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物（2)的摩尔用量比为1 : 1 : 1 : 0. 8~1.4。
[0015] 步骤S4中，N-(4_氨基苯基）乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾的摩尔用量 比为1 : 1 : 0· 3~3。
[0016] 步骤S5中，乙醇和盐酸的体积比为0. 5~2. 5。
[0017] 步骤S6中，化合物（5)、化合物（3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1 : 1 : 0.01~ 0.2。
[0018] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0019] 本发明同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述新型喹唑啉衍生物和药学上 可接受的载体。
[0020] 更近一步地，本发明提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的 用途。
[0021] 同时，本发明还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504或者该化合物的药学上可 接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿 瘤剂中的应用。
[0022] 最后，本发明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504或者该化合物的药学上可接 受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种 抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
[0023] 有益效果：本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1504,并采用MTT法评价其抑 制MCF-7、A549、HT-29三株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这三种肿瘤细胞增殖的IC50值，结 果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1504对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗 肿瘤制剂。
【附图说明】
[0024] 图1为喹唑啉衍生物的合成路线图，其中：i)溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF ;ii)THF， LiAlH4;iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，PPh3, DTAD，THF;iv)l-溴甲基-4-硝基苯， K2C03, THF ；v)EtOH/HCl ；vi)n-BuOH, TFA
【具体实施方式】
[0025] 为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0026] 实施例1制备2- (1-吡咯-2-基）乙酸酯（化合物1)。
[0027] 将500mL四氢呋喃置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，加入50g吡咯。冰 浴下缓慢滴加266. 8mL 3M EtMgBr乙醚溶液并搅拌30min。反应液室温下搅拌1小时，冰浴 下滴加45. 7g溴乙酸甲酯，滴速为5ml/min，反应液室温下再搅拌1小时。加入500mL of 1N HC1终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗3次。 分出合并的乙酸乙酯层，在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减 压浓缩至干，经柱层析得到19g(产率46% )化合物1，为棕色油状。
[0028] 实施例2制备2- (1-吡咯-2-基）乙醇（化合物2)。
[0029] 将19g 2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯（化合物1)溶解于200mL四氢呋喃，置于500mL 的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，冰浴下分批加入5. 6g LiAlH4，搅拌30min。往反应液中加入 5. 6mL水，15% NaOH 16. 8mL，室温搅拌lOmin，终止反应。在250mL三角瓶中加入无水硫酸 钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到10g (产率66% )化合物2,为 棕色油状。
[0030] 对制备的化合物2进行1H-NMR标准，结果如下：
[0031] ^-NMR ： (300MHz, DMS〇-d6, ppm) ： δ 8. 52 (brs, 1H) , 6. 73-6. 71 (m, 1H), 6.19-6.14(m，lH)，6.01-6.00(m，lH)，3.87-3.83(t，J = 5.7Hz，2H)，2.88-2.84(t，J = 5. 7Hz,2H).
[0032] 实施例3制备4-氯-7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基）羟乙基]喹唑啉（化合 物3)。
[0033] 将12. 6g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g2-(l-吡咯-2-基）乙醇（化合物 2)，17. lgPPh3溶解于150mL四氢呋喃，置于250mL氮气保护的三颈圆底烧瓶中，冰浴下分批 (分3批加入，每批间隔2h)加入15gDTAD，室温搅拌过夜。反应混合物抽滤滤除固体残渣， 滤液减压浓缩至干。得到的残余物用经柱层析得到8. 8g(产率54% )化合物3,为无色粉 末。
[0034] 实施例4制备N- {[4- (4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)。
[0035] 将6g N-(4-氨基苯基）乙酰胺，8.6g 1-溴甲基-4-硝基苯，100mL四氢呋喃，llg 碳酸钾置于250mL三颈烧瓶中，60 °C搅拌过夜。反应液冰浴冷却至室温，加200mL水稀释后， 用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶 中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到6. lg (产率54% ) 化合物4,为黄色粉末。
[0036] 实施例5制备N_[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺（化合物5)
[0037] 将6. lg N-{[4-(4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)置于250mL 的三颈烧瓶中，用l〇〇mL乙醇-盐酸混合溶剂（1 : 1)溶解，60°C搅拌3小时。反应液冰浴 冷却至室温，反应液减压浓缩，加100mL水稀释，滴加1N氢氧化钠溶液调整pH到9,用乙酸 乙酯萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶中加入 无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到2. 8g(产率54%)化合物 5, 为黄色粉末。
[0038] 对制备的化合物5进行1H-NMR标准，结果如下：
[0039] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6, ppm) : δ 8. 19-8. 16