一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种非针状a晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂。2001年 5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤 (GIST)。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上 市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物 已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物 作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效 途径。
[0003] 甲磺酸伊马替尼有多种晶型，国际申请专利W0099/03854, W02005/077933， W02004/106326, W02006/054314 及 W02007/023182 公开了甲磺酸伊马替尼的 a，β，a 2， H1，I，II，δ，ε等晶型。美国专利US6894051公开了甲磺酸伊马替尼a晶型和β晶型及 其制备方法，其中a晶型属于亚稳态结晶，针状晶体，流动性差并具有引湿性，限制了该晶 型固体制剂类药物的开发。W02006/048890提到a晶型还存在一种非针状晶型，具有无引 湿性，流动性好，稳定等优点，适合作为医药开发晶型。
[0004] 非针状a晶型甲磺酸伊马替尼的制备首先要合成伊马替尼碱，伊马替尼碱再与 甲磺酸成盐的同时，通过结晶生成非针状a晶型甲磺酸伊马替尼。现有的伊马替尼碱的 合成方法为：首先合成重要中间体伊马胺，然后伊马胺与伊马酸经酰化反应制得伊马替尼 碱。现有的伊马胺的制备方法多为：将N-(2-甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2_氨 基嘧啶以Pa/C作催化剂，加压催化加氢还原反应制备得到，但Pa/C价格昂贵，加氢设备要 求高。Fe/HCl还原法以及SnCl2/HCl还原法虽能实现，但反应中生成大量的金属氢氧化物 而使反应后处理困难，且SnCl2#格较贵，毒性较高。现有的酰化制备方法多为：将伊马酸 变成伊马酰氯盐酸盐后，与伊马胺反应得伊马替尼盐酸盐，后用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧 化铵反应得伊马替尼碱（W02009080366)，或伊马胺与伊马酰酸在羧酸耦合剂存在下反应 (W02008135980)。上述方法伊马酸用量较大，至少是伊马胺的1.5倍。现有的非针状α晶 型甲磺酸伊马替尼的结晶工序，制备方法比较繁琐，有待进一步改善。
【发明内容】
[0005] 针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的 制备方法。该方法具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好，收率 高等优点，适宜于工业化生产。
[0006] 本发明的技术方案是：一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征 是，
[0007] (1)制备伊马胺
[0008] 以N-(2-甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂， 以耶比为还原剂，以ZrCl 4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺；
[0009] ⑵制备伊马替尼碱
[0010] 伊马酸经二甲基化的Ν，Ν' -羰基双咪唑三氟甲磺酸盐（CBMIT)活化后；以DMF为 溶剂，与等摩尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱；
[0011] (3)制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
[0012] 将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析 晶，过滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。
[0013] 反应方程式如下所示：
[0014] 1.制备伊马胺
[0016] 2.制备伊马替尼碱
[0018] 3.制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
[0019]
ο
[0020] 所述步骤（1)的反应温度为20°C至溶剂体系的沸点，优选为溶剂体系的沸点，即 回流状态；所述反应时间是4~10小时；优选的反应时间是4~6小时。
[0021] 所述步骤（1)的N-(2-甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶与KBH4、 ZrCl4的摩尔比为1: (0· 8~3) :(0· 005~0· 02)，优选摩尔比为1:1 :0· 005。
[0022] 所述步骤（1)的甲醇用量是N-(2_甲基-5-硝基苯基）-4-(3-吡啶基）-2_氨基 嘧啶的10~20倍（重量），优选为13倍（重量）。
[0023] 所述步骤（1)的反应结束后的后处理方式为：将反应体系减压蒸馏，蒸干后加水， 过滤，干燥后即得产物伊马胺。
[0024] 所述步骤⑵反应温度为30~80°C，优选40~50°C ;反应时间为4~10小时， 优选反应时间为4~6小时。
[0025] 所述步骤⑵溶剂DMF用量是伊马酸的5~10倍（重量），优选的DMF用量是伊 马酸的6倍（重量）。
[0026] 所述步骤（2)反应结束后的后处理方式为：加水，加碱调pHIO~11，过滤，干燥后 即得产物伊马替尼碱。
[0027] 所述步骤⑵伊马酸经CBMIT活化具体为：以DMF为溶剂，伊马酸和CBMIT于40~ 50°C下反应1. 5~3小时；伊马酸和CBMIT的摩尔比为1 : (1~1. 1)。
[0028] 所述步骤（3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为（1~1. 1) :1，优选摩尔比1:1。反 应时间为3~4小时。
[0029] 所述步骤（3)异丙醇用量是伊马替尼碱的6~10倍（重量），优选为8倍。丙酮 用量是伊马替尼碱的2~4倍（重量），优选为2倍。
[0030] 所述步骤（3)反应结束后的后处理方式为：降温至20~30°C，过滤，干燥即得产 物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。
[0031] 本发明的有益效果是：
[0032] 1、本发明步骤（1)采用ΚΒΗ4为还原剂，ZrCl 4为催化剂，代替价格昂贵的Pa/C，同 时通过对反应条件进行调整，取得了理想的收率（产品收率多88% )和产品纯度（产品纯 度彡 99. 5% );
[0033] 2、本发明步骤（2)采用CBMIT为活化剂，降低了伊马酸的用量，取得了理想的收率 (产品收率彡97% )和产品纯度（产品纯度彡99. 5% );
[0034] 3、本发明步骤（3)采用异丙醇做溶剂，丙酮做甲磺酸的溶解剂，降低了甲磺酸伊 马替尼α晶型的溶剂残留，可以在较低温度下过滤，降低了操作中气体的挥发，提高了安 全性，取得了理想的收率（产品收率彡95% )和产品纯度（产品纯度彡99. 5% );
[0035] 综上，本发明具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好， 收率高等优点，适宜于工业化生产。
【附图说明】
[0036] 图1是本发明实施例1所得产品N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-氨 基嘧啶（伊马胺）的1H NMR图谱；
[0037] 图2是本发明实施例1所得产品Ν- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-氨 基嘧啶（伊马胺）的13C NMR图谱；
[0038] 图3是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的X衍射图谱；
[0039] 图4是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的DSC检测图谱；
[0040] 图5是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的显微镜影像。
【具体实施方式】
[0041] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
[0042] 实施例1 :
[0043] (1)伊马胺的制备：
[0044] 将620g甲醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入48g Ν-(2-甲基-5-硝 基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶、8.481?!14和0.282"14。加毕，升温回流611，减压 蒸馏，蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60~65°C下，干燥5~7小时即得产物 N- (5-氨基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（伊马胺）38g。HPLC含量99. 6 %， 本步结晶收率88. 2%。所得产品的核磁共振图谱（如图1-2所示）与公知伊马胺标准品的 核磁共振图谱一致。
[0045] (2)伊马替尼碱的制备：
[0046] 将340g DMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入51g伊马酸和77g CBMIT， 加毕，40~50°C反应2h。然后加入45g伊马胺，40~50°C反应6h。反应完毕后加入4