专利名称：一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及α晶型4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼)的制备方法。
背景技术：
甲横酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)，化学名为4_ (4_甲基-1-哌嗪)甲
基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐化合物，结构式如下所示
权利要求
1.一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于包括下列步骤(I)将式(II)化合物4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐用酰氯化试剂转化为式(III)的酰氯化物
2.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(I)的反应温度为80-11 (TC，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种；所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯和三氯化磷的一种或多种。
3.根据权利要求2所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(I)中的反应溶剂为甲苯，所述的酰氯化试剂为氯化亚砜。
4.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应温度为20-30°C，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自DMF、DMS0、甲苯、吡啶和四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲醇钠和乙醇钠的一种或多种，碱的用量为N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的1.0-1. 5 倍(M/M)。
5.根据权利要求4所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应溶剂为吡啶或/和四氢呋喃，所述的碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)的成盐反应温度为80-90°C，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇的一种或多种；析晶温度为20-30°C，析晶时间为16-20小时。
7.根据权利要求6所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中的反应溶剂为乙醇和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中的反应溶剂是乙醇异丙醇=2:8 (V ν)的混合溶剂，混合溶剂的用量为化合物(IV)重量的10-15 倍(v/w)。
全文摘要
本发明公开了一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括下列步骤(1)将式(Ⅱ)化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐用酰氯化试剂转化为式(Ⅲ)的酰氯化物；(2)式(Ⅲ)化合物在碱的存在下与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶缩合得到式(Ⅳ)化合物；(3)式(Ⅳ)化合物在有机溶剂的条件下，与甲磺酸成盐反应得到式(Ⅰ)化合物。该方法可得到稳定的α晶型甲磺酸伊马替尼，并且工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
文档编号C07D401/04GK103058991SQ20121058576
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者王雪根, 何凌云, 郭莉芹, 周磊, 吴邵嘉, 卢向阳, 赵国新 申请人:南京艾德凯腾生物医药有限责任公司